性激素类药及避孕药

性激素类药与避孕药摘要：本文主要帮助了解性激素的分泌及调节，性激素药包括哪几大类，每一类的代表药物。掌握雌激素、孕激素、雄激素的生理药理作用，临床应用和主要的不良反应。了解雌激素拮抗药、同化激素、避孕药的特点及主要用途。关键词：性激素、避孕、药物性激素是性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用其人工合成品及其衍生物。性激素的分泌受下丘脑垂体前叶性腺轴调控。下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）,促进垂体前叶释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH能刺激卵巢中的卵泡发育成熟，并使之分泌雌激素；对男性则刺激睾丸中精子的生成，也可促进睾丸间质细胞分泌雄激素，故又称之为间质细胞刺激素。性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。性激素属甾体激素，其受体位于细胞核内，作用于DNA，影响mRNA转录和蛋白质合成，产生不同效应。性激素类药主要包括雌激素类药及雌激素拮抗药、孕激素类药、雄激素类药和同化激素类药，目前常用的避孕药大多为雌激素和孕激素的复合制剂。【1】天然的雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。雌二醇是卵巢分泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇为其代谢产物。天然雌激素口服效价低，需注射给药。临床常用品主要是以雌二醇为母体合成的衍生物，具有可口服或长效的优点，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等。口服天然雌激素经肠道吸收，在肝脏内迅速被破坏，生物利用率低，故需注射给药。人工合成的在肝内代谢缓慢，口服效果好，维持时间长。酯类衍生物或油溶液制剂，肌内注射吸收缓慢，作用时间长。大多数雌激素易从皮肤和黏膜吸收，故可制成贴皮片经皮给药，也可制成霜剂或栓剂用于阴道发挥局部治疗作用。【2】作为一种药物，雌激素的主要生理及药理作用为：雌激素对未成年女性，促进女性性器官发育和成熟，维持女性第二性征；对成熟妇女，保持女性第二性征，并参与形成月经周期，增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性；小剂量雌激素可促进性激素分泌，促进排卵，亦能刺激乳腺导管及腺泡的发育；但较大剂量时，可作用于下丘脑垂体系统，抑制GnRH的释放，抑制排卵、抑制乳汁分泌、抗雄激素的作用；此外，雌激素还有促进水钠潴留和骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清三酰甘油和高密度脂蛋白水平、降低低密度脂蛋白水平、降低耐量等作用。其主要临床应用为：绝经期综合征；卵巢功能不全引起的子宫、外生殖器及第二性征发育迟缓和闭经等；功能性子宫出血；乳房胀痛及回乳；晚期乳腺癌，前列腺癌；痤疮；避孕。其主要不良反应为：厌食、恶心、呕吐及头昏；长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，增加子宫癌的发生率；长期大量使用，可致水钠潴留，引起高血压、水肿及加重心力衰竭；肝功能不良者可致胆汁淤积性黄疸。【3】雌激素拮抗药能与雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素作用，其中氯米芬已用于临床。新近又开发出许多该类药物，如他莫昔芬、雷洛昔芬等，统称为雌激素拮抗剂或称为选择性雌激素受体调节剂。上述雌激素拮抗药物的一个显著的特点是对生殖系统表现为雌激素拮抗作用，而对骨骼系统及心血管系统则发挥拟雌激素样作用，这对雌激素的替代治疗具有重要意义。氯米芬为三苯乙烯衍生物，与己烯雌酚的化学结构相似。本品有较弱的内在活性（拟雌激素活性），它能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵。这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制。用于月经紊乱及闭经，对无排卵（女）型及精子缺（男）性不育症，以及乳房纤维囊性疾病和晚期乳腺癌亦有一定疗效。连续服用大剂量可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿患者禁用。【4】天然的孕激素主要由黄体分泌、妊娠34个月后黄体萎缩，改由胎盘分泌，直至分娩。天然的孕激素为黄体酮，体内含量极低，口服后在胃肠道和肝脏迅速破坏，需注射或舌下给药。临床应用多为其人工合成品，主要有安宫黄体酮、甲地孕酮、炔诺酮等，在肝脏破坏较慢，可口服给药。其生理及药理作用为：1. 对生殖系统：主要为助孕、安胎作用，有利于受精卵的着床和胚胎发育，促进乳腺腺泡发育；2. 对神经内分泌：抑制排卵；3. 为肝药酶诱导剂，可促进药物代谢，对抗醛固酮，促进钠氯排泄，促进蛋白分解代谢，增加尿素氮的排泄；4. 轻度升高体温等作用。其主要临床应用有：1. 功能性子宫出血；2. 痛经和子宫内膜异位症；3. 先兆流产和习惯性流产；4. 子宫内膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌等；5. 闭经的诊断与治疗；6. 避孕等。其不良反应较少，偶见恶心、呕吐、头痛、乳房胀痛及腹痛等。【5】天然雄激素主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素），主要由睾丸间质细胞合成和分泌，肾上腺皮质、卵巢和胎盘也可分泌少量。天然雄激素以睾丸酮的活性最强，已能人工合成。临床应用的系人工合成的睾酮及其衍生物如甲睾酮、丙酸睾酮和苯乙酸睾酮等。睾酮口服易吸收，但在肝被迅速破坏，因此口服无效。在血液中，大部分与蛋白结合。代谢物与葡糖醛酸或硫酸结合失去活性，经尿排泄。制成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。睾酮的酷类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持24天。甲睾洱不易被肝脏破坏，口服有效，也可舌下给药。【6】外源性雄激素对机体的作用与内源性激素相似，随年龄不同而有差别。其主要作用如下：1. 生殖系统 促进青春期男性生殖器官发育和副性征的出现，维持男性生殖器官胡功能，促进精子的生成与成熟，大剂量雄激素有对抗雌激素的作用，且有抑制垂体分泌促性腺激素的作用；2. 同化作用 促进蛋白质合成（同化作用），增加肌肉力量，同时减少蛋白质分解（异化作用），使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水，钠、钙、磷潴留现象； 3. 骨髓造血功能 在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细胞生长。是通过促迸肾脏分泌促红细胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能；4. 免疫增强作用 促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫功能和抗感染能力。尚有糖皮质激素样抗炎作用。其用途为：1. 睾症或类无睾症（睾丸功能不全）时，作替代疗法； 2. 功能性子宫出血；3.绝经期综合征及子宫肌瘤；4. 可暂时缓解晚期乳腺癌及卵巢癌的症状；5. 可用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等。女病人久用雄激素类药物可致痤疮、多毛、声音变粗、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。本品可使男性性欲亢进，但久用可致睾丸萎缩，精子生成受抑。多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。孕妇及前列腺癌者禁用。因有水钠潴留作用，故对肾炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭患者慎用。【7】将睾丸进行结构改造，使其雄性激素活性大大减弱而蛋白质同化作用保留或增强，即为同化激素，主要有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、美雄酮（去氢甲基睾丸素）、司坦唑醇（康力龙）和羟甲烯龙等。本类药物可以增加蛋白合成，促进肌肉发育，增加食欲，带来舒适感。主要用于蛋白质吸收和合成不足，或分解亢进、损失过多的慢性衰弱和消耗性疾病病人，如营养不良、贫血、再生障碍性贫血、严重烧伤、肿瘤化疗期、手术后恢复期、骨折不易愈合、老年性骨质疏松、慢性胆道阻塞性瘙痒等。服用时应增加食用蛋白质。长期使用，也能产生雄激素样的不良反应，女性病人可出现轻微男性化现象，并可引起水钠潴留。有时可引起肝内毛细胆管胆汁淤积而致黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌患者禁用。此类药物属体育竞赛禁用品。配合加强训练，短时间应用睾酮可增加无脂肪肌肉重量和体积。由于实际应用时往往高出治疗量20多倍以上，会发生一系列不良反应：男性睾丸萎缩、不育、男子女性型乳房；女性排卵抑制、多毛、声音变粗、脱发、痤疮。还有好斗行为和精神的改变。两性都增加冠心病发生的危险，可能会发生猝死。生殖过程是一个复杂的生理过程，包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床，以及胚胎发育等多个环节。阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。这些环节多发生在女性体内，现有的避孕药以女用避孕药为安全、有效，男用药较少。现在所用避孕药最主要的是化学结构上属于甾体类的雌激素和孕激素，主要通过抑制排卵而发挥避孕作用。一般认为雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制LH释放，两者协同作用而抑制排卵。动物实验证明，甾体避孕药的抗排卵作用可被外源性促性腺激素所防止，此结果支持上述说法。如按规定用药，用药期间避孕效果可达99以上。停药后，垂体前叶产生和释放FSH和LH以及卵巢排卵功能都可以很快恢复。除以上作用外，此类药物还可干扰生殖过程的其他环节，例如：可能使子宫内膜的正常增殖受到抑制，腺体少而内膜萎缩，因此不适宜受精卵的着床；还可能影响子宫和输卵管的正常活动，改变受精卵在输卵管的运行速度，以致受精卵不能适时地到达子宫。此外，可使宫颈粘液变得更粘稠，使精子不易进人子宫腔等。【8】避孕药的常用制剂有：1. 短效口服避孕药 如复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片及复方炔诺孕酮片等。它们有抑制排卵、不利孕卵着床作用。从月经周期第5天开始，每晚服药1片，连服22天，不能间断。一般于停药后24天就可以发生撤退性出血，形成人工月经周期。下次服药仍从月经来潮第5天开始。如停药7天仍未来月经，则应立即开始服下一周期的药物。偶尔漏服时，应于24小时内补服一片。 2. 长效口服避孕药 是以长效雌激素类药物炔雌醚与不同孕激素类如炔诺孕酮或氯地孕酮等配伍而成的复方片剂。每月服一次，成功率为98.3。服法是从月经来潮当天算起，第5天服一片，最初两次间隔20天，以后每月服一次，每次一片。 3. 长效注射避孕药 如复方己酸孕酮注射液（即避孕针1号），第一次于月经周期的第5日深部肌内注射2支，以后每隔28日或于每次月经周期的第1112天注射一次，每次1支。注射后一般于14天左右月经来潮。如发生闭经，仍应按期给药，不能间断。 4. 探亲避孕药 主要有缺诺酮片（探亲避孕片，却诺酮5mg）、甲地孕酮片（甲地孕酮2mg）和复方双炔失碳酯片（含双炔失碳酯7.5mg，咖啡因20mg，维生素B630mg）。一般于同居当晚或事后服一片，以后每晚1片，连服14日。同居超过半个月，应接服I号或号口服避孕药。5. 埋植剂 以己内酯小管（约2mm30mm）装人炔诺孕酮70mg，形成棒状物，植入臂内侧或左肩胛部皮下。 6. 多相片剂 为了使服用者的激素水平近似月经周期水平，并减少月经期间出血的发生率，可将避孕药制成多相片剂，如炔诺酮双相片、三相片和炔诺孕酮三相片。双相片是开始10天每日服一片含炔诺酮0.5mg和炔雌醇0.035mg的片剂，后11天每日服一片含炔诺酮lmg和炔雌醇 0.035mg的片剂，其优点是很少发生突破性出血。三相片则分为开始7天每日服一片，含炔诺酮0.5mg，中期7天和最后7天相应含0.75mg和1mg，而炔雌醇均含0.035mg，其效果较双相片更佳。炔诺孕酮三相片则为开始6天每日服用一片含炔诺孕酮0.05mg和炔雌醇0.03mg的片剂，中期5天每日服用一片含炔诺孕酮0.075mg和炔雌醇0.04mg的片剂，后10天每日服用一片含炔诺孕酮0.125mg和炔雌醇0.03mg的片剂，这种服法更符合人体内源性激素的变化规律，临床效果更好。使用避孕药低剂量时很少发生健康问题，吸烟（特别是35岁以上者）可大大增加不良反应发生率。其主要不良反应及注意事项有：1. 类早孕反应 少数人可发生类早孕反应，坚持服药，23个月可减轻或逐渐消失。主要为雄激素所致，长效制剂反应率较高；2. 子宫不规则出血按时服药可防止发生，如未漏服仍有发生者，可加服炔雌醇。久服后部分人可出现月经量减少，经期偏短。如连续两个月闭经，应停药；3. 凝血功能异常 凝血功能加强，吸烟者可增加血栓栓塞性疾病发生率，应予注意；4. 少数人可产生面部黄褐斑。一旦发现应停药，以免影响美容。少数哺乳妇女用药可使乳汁减少。还可通过乳汁影响胎儿，故乳母不宜服用。凡患有急慢性肝病、肾炎、糖尿病、心脏病、严重高血压者，均不宜服用。【9】避孕失败可用刮宫、电吸等手段进行人工流产，亦可用流产药终止妊娠。流产药物主要有米非司酮、前列腺素类和天花粉等。米非司酮是一种合成类固醇，结构类似炔诺酮，因其与孕液素有较强的结合能力，故可通过与孕酮争夺受体而阻滞孕激素活性。米非司酮是新型的孕激素拮抗剂，能有效地取代内源性激素的位置，利用其抗孕激素活性，用于终止早期妊娠、中期引产、紧急避孕、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、异位妊娠、异常子宫出血等，应用较为广泛。【10】单用本品的完全流产率较低，约60%。合用合成的PG制剂可提高完全流产率，减少不良反应的发生。本品与米索前列醇的序贯给药方案（口服200mg米非司酮48h后，服0.6mg米索前列醇）是目前终止早期妊娠的最佳方案，流产成功率达93%99%。本品口服易吸收，生物利用度约40%，多次小剂量也能达到单次大剂量终止早孕成功率。主要经胆汁分泌，自粪便排出。个别病人服用本品后有阴道出血，持续817天。主要不良反应有恶心、呕吐、头晕、子宫痉挛性疼痛、腹痛等。应注意不能与利福平、卡马西平、灰黄霉素、巴比妥类、苯妥英钠、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等合用，以免产生药物相互作用。贫血