弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展

弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展,山东省肿瘤医院内科杨锡贵,LymphomaaccordingtoWHO,MZL+MALT,17%,MCL,6%,DLBCL,30%,LL,1%,BL,3%,HIV/PTL,2%,Unclassified,2%,SLL/CLL,10%,CTCL,1%,FL,21%-35%,ALCL,1%,PTCL,6%,B细胞慢性淋巴细胞白血病,滤胞型淋巴瘤,弥漫性大细胞性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,间变型大细胞淋巴瘤,皮肤型T细胞淋巴瘤,T细胞白血病,结外边缘区B细胞淋巴瘤,主要病理类型NHL的地区分布特点,一、流行病学和病因学(1),在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料DLBCL占成人NHL的3040，而在儿童NHL中的比例不足5。国内几组较大宗病例的病理报告中，DLBCL在NHL中占2551%。中国医学科学院肿瘤医院报道的1125例初治NHL中，DLBCL占327近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。,一、流行病学和病因学(2),DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为5070岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l近年国内的几组报告的中位年龄为499546岁，男女比例为1.12.0：1DLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCL发病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于其他DLBCL患者少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病小B细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。,二、病理学(1),DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍,二、病理学(2),REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型即：Rappaport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；Kiel分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤；Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B免疫母细胞淋巴瘤；工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%85是DLBCL。,世界卫生组织(WHO;1999,2007),黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。,DLBCL的细胞来源,原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等,直接发生(denovo)低度恶性淋巴瘤转化而来,原发结淋巴：,DLBCL临床病理亚型,原发纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤,弥漫大B可能的独特亚型与形态学变异型,Plasmablasticlymphoma,ALKpositive,Possibledistinctentities,Morphologicalvariants,Centroblastic,Immunoblastic,T-cell/histiocyticrich,免疫表型,DLBCL表达B细胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79。10的DLBCL表达CD5，CDl0的阳性率约为2550，部分病例表达CD43,BCL-2阳性率约为3050，BCL-6阳性率约7050%70的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤，但也偶见于其他亚型Ki-67增殖指数一般大于40，部分病例可高达90以上,细胞遗传学,根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多个亚组，表明它仍然是一种异质性的疾病与其他B细胞来源的NHL相似，大多数DLBCL病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排，常见可变区的体细胞突变。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的阳性率为20%30。Bcl-6基因易位的发生率最高可达3040少数患者存在c-myc基因重排推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞。,三、发病机制1,DLBCL同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这一过程中，多基因病变逐渐累积，形成恶性克隆DLBCL是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体易位、异常体细胞高频突变、基因扩增、缺失和突变等各个方面。,三、发病机制2,根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚型活化B细胞样(activatedBcelllike，ABC)生发中心B细胞样(germinalcentreBcelllike，GCB）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（primarymediastinalB-celllymphoma，PMBL）这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶段的B细胞产生明显的分化产生。不同的基因变异表达表明恶性程度不同三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。基于以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。,Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal-centerBcell(Fig.1).,一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型示意图,三、发病机制3,GCB淋巴瘤表达成千上百的定义生发中心B细胞的基因,恶性克隆细胞持续进行体细胞超突变.并且这些细胞经常发生IgH种类转变相反，ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程，包括免疫球蛋白分泌的主要调控者转录因子。NF-B信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4，这可能会推动它们向浆细胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1导致的基因损伤来全面阻止向浆细胞的分化,三、发病机制4,阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤，但是前体细胞的本质还不清楚。这些淋巴瘤含有大量的AID，并且它们IgH基因高度突变绝大多数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达IgM，这与多数正常生发中心B细胞和GCB淋巴瘤不同它们可能起源于IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表达AID的前生发中心B细胞。,三、发病机制5,第三种亚型，PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤主要发生于青年女性（3035岁）。这种肿瘤常含有胸腺细胞残留，所以推断该肿瘤可能起源于一种少见的胸腺B细胞。尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来，但是基因表达分析加以鉴别。PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞。但是，这两种淋巴瘤不同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表达。,四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(1),多数研究PET-CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必须参考其他影像学结果来判定PET结果，可以减少结果偏差。PET扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义。到目前为止各个发表的研究均提示PET-CT扫描对淋巴瘤分期有较大优势但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用，表现为单侧和局灶性病变(例如胸锁乳突肌头部)，或者将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶,四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(2),大量的研究已经证实PET或PET-CT在DLBCL一线、挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值。Zijlstra等的Meta分析显示FDGPET在一线治疗结束后检测DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分别是72(95CI，6182)和100(95CI，97100)。在这种情况下，PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生化的疾病证据的情况下，鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力。传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态学特征通常不能区分。然而，残留灶PET假阳性的发现也可见到。,1例NHL弥漫大B治疗前,治疗后,五、诊断和分期(1),DLBCL的诊断依赖病理与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者的症状体征，考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断，然后进行病理学或细胞学检查推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检查是不够的，因为后者不能提供完整的淋巴结结构，诊断意义有限必要时须重复活检以保证诊断的准确性病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时须分子遗传学检测。常用的免疫组化标志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。,五、诊断和分期(2),DLBCL的分期系统采用改良的AnnArbor分期。这一分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤，尽管之后进行了改良，但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准确程度仍不尽理想作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素，同一期别的患者具有相对一致的预后，分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效的比较但对DLBCL来说，分期只是判断预后的多种重要因素之一。这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数(internationalprognosticindex，IPI)中,五、诊断和分期(3),IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影响预后的因素，建立了一个预后判断系统这5个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、血清LDH水平；年龄60岁、分期期、结外累及部位的数目l、行为状态ECOG评分2、血清LDH水平正常上限为不良因素根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(1owrisk)、低中危(1owin-termediaterisk)、高中危(highintermediaterisk)、高危(highrisk)4个组，,弥漫大B细胞淋巴瘤(IPI),年龄调整IPI(aaIPI)低危0低中危1高中危2高危3,IPI：低危0-1低中危2高中危3高危4-5,所有患者：危险因素年龄60LDH1正常值PS24或结外累及1个部位,年龄调整IPI(aaIPI):患者60危险因素或PS2-4LDH1正常值,SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndex,IPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthedisease,TheInternationalNon-HodgkinsLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed1993;329:987994.,LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighrisk,Time(years),Proportion(%),0,25,50,75,100,0,2,4,8,6,10,Overallsurvival,(n=2,031),根据肿瘤细胞来源不同的预后分组,DNA芯片用于化疗后患者的预后评估,RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.,ActivatedB-celllike,Type3,Germinal-centerB-celllike,Overallsurvival(years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Levelofgeneexpression,Low,DLBCL的治疗,六、,侵袭性NHL治疗进展,DLBCL的治疗策略,早期DLBCL淋巴瘤的治疗,传统上，放疗作为I/II期DLBCL的标准治疗其后，放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗,CHOP联合放疗治疗早期DLBCL,GlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.,ECOG试验(GlickJ等；HorningS等),I期巨块型和II期CHOP(6-8个周期)达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT)vsCHOP治疗10年时，CHOP-RT组的DFS(无病生存)和TTP(至进展时间)更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为81%,SWOG试验(MillerTP等),I和II期，非巨块型CHOP(3个周期)+RTvsCHOP(8个周期)9年时，CHOP-RT组的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(总体生存)相似,GELA试验(FilletG等),老年，IPI=0CHOP(4个周期)+RTvsCHOPCR、5年EFS或5年OS均无改善,R,CHOPx4,CHOPx4+RT,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years,Survival(%),CHOPx4(n=277),CHOPx4+RT(n=299),P=0.6Medianfollow-up:6.6years,TheLNH93-4study:Overallsurvival,FilletG,etal.ASH2005;Abstractaccepted.,pts60y;aa-IPI0,R-CHOP治疗早期DLBCL根据,短程R-CHOP+IFRT(受累区域放射治疗)的SWOG0014初步研究根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸,组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较,SWOG0014,无进展生存SWOG-0014,登记后年数,风险例数复发或死亡2年估计值S001462694%,组织学呈侵袭性的局限性病变：结论,CHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究,SWOG0014,中晚期DLBCL治疗,传统化疗方案,第一代C-MOPPCHOPBACOPCOMLACAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP,第三代ProMACE-CytaBOMMACOP-BCOP-BLAMIII第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-14,不同化疗方案的疗效比较,100806040200,051015,CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD,Years,Fisher.NEnglJMed1993;328:10026,Overallsurvival(%),MilpiedN,etal.NewEnglJMed2004;350:12871295updated.,IPI2:n=101,Benefitofhigh-dosetherapy/ASCRinfirstCR,100,80,60,40,20,0,70,60,50,40,30,20,10,0,Months,Event-freesurvival,P=0.002,BEAM+auto:n=55,CHOP:n=46,56%,27%,HaiounC,etal.JClinOncol2000;18:30253030.,Months,DFS,P=0.02,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,%survival,100,InductionphaseACVBP:4cycles,CR,SequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-C,MTX/CBV+auto,RANDOMIZATION,IPI23:n=236,Benefitofhigh-dosetherapy/autoinfirstCR,OS,P=0.04,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,Months,ACVBP+sequentialconsolidation,1012141618202226,Weeks,ACVBP,RESPONSE,RESPONSE,02(3)4(6)6(9),MTX3g/m,Ara-CS.C100mg/m/dx4d,IIIIIIIV,CONSOLIDATION,INDUCTION,Doxorubicin75mg/md1Cyclophosphamide1200mg/md1Vindesine2mg/md1,d5Bleomycin10mgd1,d5Prednisone60mg/md1tod5MTXintra-thecal15mgd2G-CSF5g/kgd6tod13,Doxorubicin50mg/mCyclophosphamide750mg/mVincristine1.4mg/mPrednisone60mg/m,8cycles,d1=d21,StandardCHOP,IFM1500mg/mVP16300mg/m,TillyH,etal.Blood2003;102:42844289.,ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphoma,ACVBP,CHOP,P=0.03,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,ACVBP,CHOP,MTX,IFM-VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P=0.005,OS,DFS,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,%survival,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,%survival,n=635;6169yearsaa-IPI1=35%aa-IPI2=43%aa-IPI3=23%,TillyH,etal.Blood2003;102:42844289.,TheLNH93-1study:Overallsurvival,Allpatientsn=647,CHOP+radiotherapyn=329,OS(%),0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Yearsafterrandomization,ACVBPn=318,P=0.001Medianfollow-up:7.7years,ReyesF,etal.NewEnglJMed2005;352:11971205.,Non-bulkypatientsn=574,CHOP+radiotherapyn=288,ACVBPn=286,P=0.01Medianfollow-up:7.7years,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Yearsafterrandomization,pts61y;aa-IPI0,年轻低危DLBCL患者的治疗,CHOP-21,NHL-B-1临床研究：试验设计,随机2x2变量因子研究设计N=710,6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E),6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E),6xCHOP-14+36Gy(Bulk,E),6xCHOEP-14+36Gy(Bulk,E),DSHNHL09-19-00,LDH正常,年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究CHOPvs.CHOEP无失败时间(TTF)比较,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,月,Pfreundschuhetal.,Blood2004,104:626-633,CHOEP-21,CHOP-21,(n=362),(n=348),p=0.004,概率,显示CHOEP方案优于CHOP,6CHOP样+利妥昔单抗3040Gy*(n=413),RANDOMIZE,初治CD20+DLBCL年龄18-60y,II-IV期或伴有巨块的I期IPI0or1(N=824),MInT临床研究,6CHOP样30-40Gy*(n=410),*RTgiventobulkyorENsites.UpdatedfromPfreundschuhetal.Blood.2004;104:48a.Abstract157.,MInT研究:CHOP样vsR-CHOP样方案治疗60岁DLBCL患者,此项分析对比了CHOP和CHOEP方案的患者,因此,MACOP-B和PMitCEBO方案的患者没有包括在研究之内.,Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).,*p=0.001,*p0.00000005,PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157),*可评估患者,CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究),缓解率,MInTtrial:Timetotreatmentfailure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Timetotreatmentfailure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80%R-Chemo,61%Chemo,P0.0001medianfollow-up:22months,CR+CRu=86%CR+CRu=68%,PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:Abstract157.,Months,MInTtrial:Overallsurvival,PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:Abstract157.,Lymphoma-associateddeaths:Chemo:42R-Chemo:13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,P0.0002medianobservationtime:23months,Timetotreatmentfailure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Months,MInT临床研究结果,Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).,2年TTF,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究),美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案,小结,0,20,40,0,1,2,3,4,CHOP-21(1975-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CHOP-21(2005),%生存,月,年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进从CHOEP-21到R-CHOP-21MInT研究,结论,CHOEP较CHOP有更好的EFS加用美罗华后CHOEP的