肾母细胞瘤的病因及实验治疗研究

儿科医院外科,肾母细胞瘤的病因及实验治疗研究,概述,1814年Rance1899年MaxWilms（Wilmstumor)肾混合瘤（mixedtumorofthekidney)肾胚胎瘤（embryomaofthekidney）肾母细胞瘤（nephroblastoma）,病因研究,遗传和环境,胚胎发育,基因改变,实验治疗研究,基因治疗,免疫治疗,遗传和环境因素的影响,发病率56发病与性别、人种发病年龄38个月发病的家族倾向性2.4伴发畸形及综合征1326(Denys-Drash,WAGR,Beckwith-Wiedemann),遗传和环境,印迹的作用,基因的活性来自于父母印迹的缺失和肾母细胞瘤正常情况下失活的母方等位基因的激活IGF2正常情况下有活性的母方等位基因的失活H19H19基因上游的差异性甲基化位点的异常甲基化,遗传和环境,环境因素包括物理、化学、生物及生活习惯父母职业，接触杀虫剂母亲分娩时采用甲氧氟烷吸入麻醉，母亲孕前使用过染发剂HIV，猿猴病毒（V40），髓母细胞瘤相关病毒（MAV）,遗传和环境,胚胎发育学说,胚胎发育,肾源性剩余：成熟肾组织中的未成熟肾源性成分发生率，组织学观察，WT1突变和LOH肾源性剩余的演变：静止、成熟、退化、增生和形成肿瘤,？胚胎肾的分化异常,端粒和端粒酶的活性在肿瘤发生过程中的作用Wnt通路的激活与肾母细胞瘤的关系,胚胎发育,基因的改变,基因改变,WAGR综合征11p13缺失WT11015的散发型肾母细胞瘤中有WT1改变WT1蛋白是转录调节因子，抑制增殖因子的表达OhtaSWT1第8、9号外显子的突变9388编码区Phe-Cys398编码区Pro-LeuLiuJJWT1四种mRNA变异体产物失调,WT1,WT2,基因改变,Beckwith-Wiedmann综合征11p15WT211p15区域存在有一大型的印迹区域（Domain）H19/IGF2：IGF2mRNA；H19甲基化；连动开关现象KCNQ1：XinZ存在于WT2的关键基因区内，与IGF2起协同作用,WT3及其他,基因改变,16q23.2-24.2缺失微卫星不稳定性WT31p,4p,7p,14p,17q,18qp53突变与间变型肾母细胞瘤家族易感性有关基因：11p13(WT1),17q12-21(FWT1),19q13(FWT2),基因治疗,免疫治疗,实验治疗研究,基因治疗,概念：将外源性基因转入宿主或瘤体内，表达基因产物，从而达到治疗肿瘤的目的细胞水平，分子水平的治疗方法针对性强，杀灭肿瘤细胞的同时不损伤正常细胞包括突变代偿和分子化疗,基因治疗,概念：利用基因治疗技术修正癌细胞内引起癌变的分子损伤WT1代偿：把含有WT1的染色体片段导入WT1缺失的肾母细胞瘤细胞株p53代偿：将含有野生型p53基因的腺病毒载体，转导入间变型肾母细胞瘤株（RM1）甲基化缺失的纠正：扭转IGF2/H19的作用机制，阻断印迹的作用,突变代偿,概念：在癌细胞内特定地表达毒性基因以消灭癌细胞，以及通过对造血干细胞转导保护基因以增强对传统化疗的耐受毒性基因系统：腺苷酸脱氨酶/5-flurocytosine，在肾母细胞瘤的动物模型的治疗实验中获得成功多药耐药基因系统：将基因转导入骨髓造血干细胞，增加机体对化疗的耐受，加大化疗剂量,基因治疗,分子化疗,免疫治疗,免疫监视：60年代末Burnet和Thomas免疫应答:实验肿瘤学和肿瘤临床免疫学生物反应调节剂（BRM）：能够直接或间接地修饰宿主和肿瘤的相互关系从而改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，使有利于宿主，不利于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施,免疫治疗,提高宿主的细胞免疫功能：含有H2Db配体的WT1多肽（Db126）CTLs杀伤作用；Db-126免疫小鼠，使移植鼠获得长期生存各类细胞因子：白介素，GMCSF，TNF，干扰素，B7，募集炎症和淋巴细胞，杀灭微小残留灶,血管生成抑制因子：以血管生成各个环节为靶点的血管生成抑制剂，将成为肿瘤防治的另一途径。阻遏VEGF的血管抑制剂能抑制鼠模型的肾母细胞瘤的生长和转移；TIMPs能抑制金属蛋白酶的活性，减少细胞外基