早期强化他汀治疗对PCI术后无复流的作用机制探讨.ppt

早期强化他汀治疗对PCI术后无复流的作用,病例,患者宋*，女性，78岁主因“心前区疼痛20小时，伴胸闷”来诊急诊室查心电图：下壁导联ST段抬高0.05mV，Q波形成入院诊断：冠心病，急性下壁心肌梗死，KillipII入院后胸痛症状明显好转，7天后冠脉造影检查结果示：回旋支近中段90%狭窄，可见血栓影像，行PCI治疗,抢救,支架植入时血流明显减慢，血压下降，出现心脏骤停，意识丧失，释放支架给即刻胸外按压静脉给予欣维宁（GpIIb/IIIa）阿托品、副肾等药物抢救后，病人恢复窦律，意识恢复,都是无复流惹的祸,无再流的定义,无复流是指先前堵塞的心外膜冠状动脉开放性重建后部分心肌组织仍未得到灌注的现象发生率各家报道不一，5-50%导管室的噩梦,心肌无复流严重影响PCI预后,早期梗死后并发症（心律失常、心包积液、心包填塞，早期充血性心衰）左心室不良重构后期由于心衰重复住院死亡,JAmCollCardiol2009;54:28192,PCI和原发疾病共同作用的结果：微血管结构或功能障碍，最终导致无复流,JAmCollCardiol2009;54:28192,内皮突起,心肌细胞肿胀,内皮间隙增大红细胞外渗,血小板中性粒细胞聚集,缩血管物质释放,间质水肿,血栓,中性粒活化释放氧自由基,微栓塞微血管痉挛微血管结构破坏,目前对心肌无复流的管理,ExpertRev.Cardiovasc.Ther.9(5),615630(2011),他汀和硝酸盐预治疗,合适的血糖控制,间歇性手臂缺血,血栓抽吸,阿昔单抗滴注,腺苷,心钠素,缺血后处理,硝普钠,NO,阿昔单抗滴注,主动脉内球囊反博,？,导管室前,导管室中,导管室后,其中，他汀在PCI围术期的作用逐渐受到关注,大量研究证实，PCI术前他汀预治疗显著减少围术期心梗和心肌损伤,ARMYDA,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLESI,NAPLESII,72%P=0.025,围术期心梗,74%P=0.001,围术期心梗+心肌损伤,46%P=0.025,围术期心梗+心肌损伤,49%P=0.012,围术期心梗,40%P=0.014,围术期心梗,PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678.PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:12728.SciascioGD,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009.BriguoriC,etal.EuropeanHeartJournal(2004)25,18221828.BriguoriC,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009,PCI术前他汀预治疗能快速改善心肌再灌注无复流现象,%,成功完成PCI的AMI患者(n=293)，其中术前接受他汀治疗者(n=33)，未接受他汀治疗者(n=260)，于术后15分钟使用冠脉心肌造影超声心动图评估心肌灌注情况。,EuropeanHeartJournal(2006)27,534539,韩国STATIN-STEMI研究：围术期负荷量阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注,校正TIMI帧数(CTFC),P=0.01,90分钟心肌呈色分级,P=0.02,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,Kim.etal.JAmCollCardiolIntv2010;3:332-339,179名12小时内就诊的STEMI患者，既往3个月内未接受他汀治疗。急诊给予阿托伐他汀80mg或10mg治疗，PCI术后两组均给予阿托伐他汀10mg。于术前术后进行冠脉造影测定CTFC和90分钟心肌呈色分级。,2011美国PCI指南推荐：PCI术前应尽早启动大剂量他汀治疗,J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineNov7,2011,PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（IIa类推荐，A/B级证据）,他汀改善心肌无复流的可能机制：多效性,他汀改善内皮功能改善微循环，改善远端血流储备他汀的抗炎小栓塞导致小范围的心肌损伤，他汀的抗炎作用可以减轻心肌损伤的程度他汀稳定斑块作用,他汀通过上调eNOS活性减少心肌无复流,他汀,eNOS活性,NO生物利用度,血管作用,线粒体作用mkATP通道活化,血小板粘附,白细胞内皮细胞间粘附作用,冠脉血管舒张,心脏保护,无复流现象,维持基质完整,线粒体膜去极化,ROS生成,BritishJournalofPharmacology(2006)149,229231,磷酯酰肌醇3激酶（P13K）丝苏氨酸激酶（Akt）,研究显示，他汀可直接上调eNOS的表达,将人大隐静脉内皮细胞用ox-LDL进行处理（抑制eNOS），然后置于不同浓度辛伐他汀溶液，使用蛋白质印迹法评估他汀对eNOS的表达的影响；通过测定亚硝酸盐产物评估他汀对eNOS活性的影响。,辛伐他汀mol/L,eNOS蛋白水平变化（%）,蛋白质印迹法评估,他汀剂量越大，上调eNOS表达的作用越显著,Circulation1998,97:1129-1135,他汀可直接上调eNOS的活性,辛伐他汀mol/L,eNOS活性（以亚硝酸盐产物测定，nmol/L/5百万细胞/24h）,Circulation1998,97:1129-1135,他汀剂量越大，上调eNOS活性的作用越显著,健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80mg/日，服用30天后中断治疗,LAUFSUetal.AmJCardiol2001,88:1306,前臂血流量(mL/100mL/min),hsCRP(mg/L),胆固醇(mg/dL),(天）,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05vs.第0天，#p0.05vs.第1天,hsCRP(mg/L),胆固醇(mg/dL),*,*,*,*,*,*,*,前臂血流量(mL/100mL/min),(天）,大剂量他汀治疗和撤除后即时改变内皮功能,01234,01234,*,*,*,使用阿托伐他汀的时间（天）,停用阿托伐他汀的时间（天）,20,24,28,32,0.3,0.4,0.5,0.55,50,90,130,170,190,22,24,26,28,30,0.3,0.5,0.7,0.9,50,90,130,190,170,无CAD病史的患者，N=32，随机给予安慰剂或立普妥（单次剂量40mg）经胸壁多普勒评估左前降支（LAD）的血流储备(基线和1小时),冠脉血流储备(充血/静息的峰舒张期血流）,P0.01,HinoiT,etal.AmJCardiol2005；96（1）：89-91,单次大剂量阿托伐他汀能改善冠脉血流储备,他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物,ACS患者的炎症变化及他汀的影响,RayandCannon,JACC2005;46:1425-1433,斑块内炎症变化炎性细胞浸润斑块炎性细胞激活系统性炎症T细胞活化单核细胞活化中性粒细胞活化细胞因子产物炎性细胞因子产物抗炎症细胞因子产物非特异性炎症标志CRP缺血/再灌注损伤,ACS的影响,他汀的作用,术后24小时各参数自基线变化百分比%,PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:15606,阿托伐他汀40mg,安慰剂,ARMYDA-CAMs已证实：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应,N=76UAPPreparedPCIStatinsVsplacebo7days,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增强型MRI信号强度差值（SI）,USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增强型MRI信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低,巨噬细胞活性,低,高,阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖,P=0.3039,P0.0001,80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性,JAmCollCardiol2009;53:00000,此外，研究显示他汀预治疗可通过选择性激活线粒体膜KATP通道减少心肌无复流,制作62例实验小猪的心肌缺血再灌注模型，随机分入7个实验组：对照、辛伐他汀预治疗2天、5-羟基癸（选择性线粒体KATP通道阻滞剂）、HMR（选择性细胞膜KATP通道阻滞剂）、辛伐他汀+5-羟基癸、辛伐他汀+HMR，使用MCE（心脏造影超声心动）和组织学评估心肌无复流情况,结扎区,无复流区,结扎区,无复流区,坏死区,心脏造影超声心动,组织学评估,*P0.05,P0.01vs对照,BritishJournalofPharmacology(2006)149,243249,KATP通道：ATP敏感性钾通道,另外，研究显示术前他汀治疗可显著降低斑块破裂风险,发病6小时内的STEMI患者，n=458，其中术前接受他汀治疗者n=68，未接受他汀治疗者n=390，所有患者均于术前行IVUS检查以评估斑块破裂率。,Atherosclerosis213(2010)505511,他汀组（n=68),斑块破裂发生率（%）,非他汀组（n=390),术前他汀治疗降低斑块破裂风险独立于LDL-C水平的降低,Atherosclerosis213(2010)505511,2010中国急性ST抬高型心肌梗死诊断和治疗指南明确了他汀通过多效性作用改善MI预后,除调脂作用外，