中医骨伤科临床研

中医骨伤科临床研究进展,第一单元周临东2014-9-25,第一章骨伤科临床研究方法第一节骨伤科医学模式及其演变骨伤科，又称创伤骨科，是研究如何防治人体皮肉筋骨损伤及其疾患的中医学分支学科，创伤是人体受到外界各种损伤因素作用后引起的皮肉、筋骨、脏腑等器官组织结构的破坏及其所带来的局部的和全身的反应。骨科是指矫正骨骼系统的创伤和疾病引起的畸形，又称矫形外科。一、自然哲学模式从不自觉地对待周围事物到逐渐形成了某种理性认识，用自然现象的哲理来解释损伤与疾患。如中医学秉承古代天人合一观念，说明自然界历象、数字对中医学的影响。公元前6世纪的希腊医学也认为，宇宙有许多法则，这些法则也可用于人体。,(一)中医骨伤科的演进远古时代（公元前5000年公元前3000年）：伏羲尝百草，画八卦，结合河图数术，形成先天八卦，开创了自然哲学模式之先河战国、秦汉（公元前476年公元220年）：中医基础理论的奠基之作黄帝内经问世。三国、晋、隋唐（公元220960年）：晋葛洪在世界上最早记载下颌关节脱臼手法整复及竹片夹板固定骨折。巢元方提出清创疗法四要点：清创要早，要彻底，要正确地分层缝合，要正确包扎，为后世清创手术奠定了理论基础。唐.蔺道人著仙授理伤续断秘方提出了正确复位、夹板固定、内外用药和功能锻炼的治疗大法。,（二）其他医学骨伤科的演进1、古埃及王朝（公元前6000公元前1600年）史密斯（Smith）在埃及考古时发现一本纸草书（约为公元前3000前1600年的作品），称为史密斯文稿，被认为是世界上第一部创伤骨科专著。2、古印度（公元前2500公元前1500年）：有外科手术及100余种外科器械。3、古巴比伦（公元前1792公元前1750年）国王汉谟拉比(Hammurabi)统一了两河流域。在政府严格控制下执业行医，同时还记录用青铜刀割治创伤的条文。4、古希腊（公元前1000公元前500年）该时期约公元前460公元前377年）产生了西医学之父希波克拉底（Hippocrates）及其学派。对于骨折与脱位，他认为必须以正规方式使断端对合，骨折两端以牵引法拉开，然后放松，使断端逐渐并拢；他设计了牵引臼床，使用医疗器械刮刀、镊、骨钳、凿和探针等，对肩关节脱位施行的手牵足蹬复位法，他还提倡运动。希波克拉底推崇良好的医德。,5、罗马帝国（公元前30年公元476年）考古学者从庞贝古城发掘出大量精致的外科手术器械。罗马帝国时代著名医师盖伦写过300多部作品，将古代医学的一些理论与观念融为一个系统，他认为人体生命表现是“灵气作用”，分为“自然灵”、“生命灵”和“动物灵”，而分别居于肝、心、脑中。6、中世纪（4761453年）即西罗马帝国覆灭至东罗马帝国（拜占庭帝国）覆灭的一段时期（相当于我国南北朝、隋、唐、元、明初），医学上已有不少新的进展，医生训练走向规范化，开业医生需进行执照考试，并兴建了许多医院等。公元11世纪，意大利成立了训练医师的学校，是西方第一所非宗教的高等医学教育场所，其医学观念仍以恩培多克勒在公元前500年建立的“火、土、水、空气”四元素为基础，认为人是个小宇宙，由四种体液构成：血液（火）、黏液（土）、黑胆汁（水）与黄胆汁（空气）。这些体液处于平衡状态，人就健康；平衡失调，疾病就会发作。7、文艺复兴时期（14501600年）基于观察和实验的科学已开始萌芽和发展,二、生物医学模式从17世纪初到20世纪60年代，在这段时间内，形成了许多独立的医学基础学科，如解剖学、生理学、病理学等，并进而发展成完整的基础、临床和预防医学体系。20世纪后，工程技术也逐渐向医学渗透，出现了许多边缘性学科或前沿性学科，如细胞生物学、生物力学等。17世纪以后，中医学（包括骨科学）发展缓慢，尤其在鸦片战争（1840年）以后。1、17世纪人们改变了对事物的认识，由询问为什么会出现某些情况转向研究这些情况是如何发生的。英国医生哈维15781657年在1628年的法兰克福书展会上，展出了他的专著血液循环论，根据实验研究，证实了动物体内的血液循环现象，还测定过心脏每搏输出量。现代生理学、以及学与血液学都源于哈维的这部先驱作品。2、18世纪英国牧师兼发明家黑尔斯16771761年创造了血压测量法，1711年12月他将一支铜管插入马的颈动脉，铜管另一端接上玻璃管，测量血柱的高度由此测出血压。1741年法国安德瑞出版骨科学1756年英国医生波特，17141788年写出了有关骨折与脊柱弯曲的著作骨折与脱位等,3、19世纪19世纪中叶有三项发明，即：麻醉术、细胞病理学和外科消毒。1846年10月16日在波士顿，莫顿用乙醚麻醉病人，取得手术成功。英国外科医生李斯特18271912年根据巴斯德关于细菌学的理论，于1865年8月设计了石炭酸消毒器，在手术室里、手术台上和整个手术过程中不断喷洒稀释的石炭酸溶液，使伤口化脓率显著减少，手术死亡率大为降低。德国病理学家魏尔啸，18211902年创立了细胞病理学说，他于1858年出版了细胞病理学一书，提出细胞是生命的基本单位，“细胞来自细胞，再生细胞”，“动物个体是单个细胞的机械总和”，认为“整个病理学就是细胞的病理学”。18531856年间的克里米亚战争中，南丁格尔在前线史库塔瑞医院工作，她在37名助理与1位夜班巡房人员的协助下，强化护理在救治伤员中的重要作用，使伤兵死亡率自42%降为2%。4、19世纪末20世纪5-60年代1895年伦琴通过人体体表显示体内骨骼乃至某些器官组织。19世纪西医治疗骨折的重大革新是切开复位内固定的手术疗法。1963年上海陈中伟等取得世界上首例断手再植成功。,三、生物工程社会心理医学模式从20世纪70年代初开始，由于生物学基础理论和实验技术的飞速发展，结合多种现代工程技术，终于发展出一门新兴的综合性应用学科生物工程学（生物工程技术）。是以生物学（特别是其中的微生物、遗传学、生物化学和细胞学）的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，充分应用分子生物学的最新成就，自觉地探索遗传物质定向改造或其他功能，短期内创造出新物种（基因工程、克隆技术），再通过合适的生物反应器对这类“工程菌”或“工程细胞株”进行大规模的培养，以生产大量有用代谢物或发挥它们独特生理功能的一门新兴技术。,第二节临床流行病学研究方法临床流行病学是流行病学与临床医学相结合而形成的一门临床医学基础科学，它吸收社会医学、卫生统计学等有关理论，创新了临床科研的设计、衡量和评价的临床科研方法学，从个体诊治扩大到群体的研究，探讨疾病的病因、诊断、治疗和预后的整体性规律，是从事临床医学科学研究和指导临床决策的方法学。一、流行病学与临床流行病学流行病学是研究有关传染病的传染源、传播途径及预防的学科。主要研究传染病的三相分布（人群、地域、时间）及其影响因素。20世纪50年代，流行病学的研究范围已扩展至非传染性疾病如肿瘤、心血管疾病等。在新世纪，几乎所有的疾病和伤害都已成为流行病学研究的对象，流行病学与临床医学的结合诞生了新的学科临床流行病学,1938年，美国耶鲁大学JohnR.Puang首先提出“临床流行病学”这一概念，其主要内容是倡导应用流行病学的群体研究方法，重视疾病的社会性和社区性，强调流行病学与临床的紧密关系。应用流行病学和统计的规律和方法，建立临床医学研究的设计、衡量和评价的临床科研方法学。临床流行病学研究的方法学（DME）,(一)设计设计(design)是指临床研究或观察方法的总体规划。常用的临床医学设计方案有随机对照试验RCT、队列研究、回顾性队列研究、病例对照研究、横断面调查、前后对照研究、描述性研究，如病例组分析、病例报告等。各种设计方案各有优缺点，其研究结果真实性的论证强度也不一样。一般来说，是按上述的排列顺序依次递减。(二)衡量衡量(measurement)是确定适当的度量措施和合理的度量指标，以期能客观地表达人群中的健康和疾病状况及有关现象的一整套方法。致病因素、临床症状和体征、诊断过程或治疗效应，需要采用一些方法和指标来发现与衡量。骨伤科临床上某些体征、实验室检查结果称为硬指标。而自觉症状称为软指标。,(三)评价评价(evaluation)又称批评性鉴定（criticalappraisal），是运用科学的方法制订出一定的规则，以分析、确定临床的研究或资料是否能反映事物的真实性而且具有可应用性。评价的内容着重以下三点：1、临床意义的评价建立在临床科学证据基础之上的整套关于病因学、诊断、治疗与预后等严格评价的标准和方法，用于指导分析和评价临床研究内容和结果真实性、可靠性及其临床的意义。2、研究结果的统计学分析和评价应用正确的统计学方法对结果进行显著性检验，当某种研究结果既有临床意义，又有统计学的差异显著性时，即能作出肯定性的结论；如仅有临床的意义而统计学差异并不显著时，不能因此而否定临床的价值，此即不能作出肯定性的结论。,3、研究结果的卫生经济学的评价计算其成本效果、成本效益以及成本效用并进行比较和评价，分析应用下面6条标准来评价各种有关防治措施效果：1、随机方法分配观察对象到试验组和对照组。2、报告所有临床上的有关结局。3、对象是否具有一定的代表性，研究结果是否具有普遍性。4、同时考虑了统计学意义和临床意义。5、治疗措施是否切实可行。6、结论来自于被纳入研究的全部对象。,三、临床流行病学DME方法的基础（一）以群体为对象的研究方法临床流行病学DME方法强调以群体为研究对象，通过对具有同质性的足够数量的患病人群或健康人群的观察，获取较充分的信息和数据。(二)概率论的推断方法概率是指在一定条件下，事件发生的可能性。必然发生事件的概率为1，不可能发生事件的概率为0。概率论是研究随机事件的概率分布的学科。人群中个体健康与疾病的现象，常常是具有不确定性的随机现象。应用概率论的方法去揭示具有不确定性的随机事件的规律性。应用概率论的推断方法去分析临床事件发生的偶然性和必然性联系的数量关系，是DME方法学的重要特点之一。临床试验组间差异的统计学意义的分析正是应用概率论方法对从一定数量的具有相同特征的人群所获取的信息（数据）的分析、推断的过程。（三）严格的逻辑推断法通过调查、观察或在实验基础上获取有关信息，并进行比较、分析，从而做出符合实际情况的判断和恰如其分的推理，是DME方法学的基础之一。这种方法在因果关系的推断以及研究结论的外推、升华中尤其具有重要作用。,四、中医骨伤科临床研究与临床流行病学研究方法中医骨伤科传统研究方法着重于宏观性、整体性和直观性，因而存在宏观描述较多而精确量化较少、综合推理较多而因果分析较少、直观观察较多而实验研究较少的“三多三少”现象，临床流行病学DME方法对提高中医骨伤科临床研究的科学性，突显中医药的优势，具有重要的价值。其主要原则与方法如下：1、临床研究必须遵循对照、随机、重复、盲法的原则。2、临床研究方案的正确设计。3、临床研究在设计、实施、结论推导各个阶段应克服、识别偏倚（bias）。4、减少和识别机遇(chance)对研究结论的影响。5、应用诊断性试验的评价原则和方法，建立中医证候标准的研究。6、掌握研究结局评价的一系列方法，包括终点指标的选择、评价标准的确定与测量等。7、应用软指标的衡量与评价体系的原则和方法，对证候标准和生存质量进行评定。8、统计分析方法的应用和临床意义体现在结论推导中。,第三节临床试验设计与方法临床试验是在人为的条件控制下，以特定的患病人群和（或）健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性和安全性，以及为证实其有效性和安全性相关的药物吸收、分布、代谢与排泄的研究。一、试验目的试验目的是以客观地、准确地证实药物或非药物疗法的有效性和安全性，研制具有“最佳效应”的新药及疗法用于临床。（一）试验目的的原则试验的目的应明确、具体，具有可行性，要突出中医药特点：一个临床试验设计一般有一个主要目的，根据试验需要有时可设计次要试验目的。（二）试验目的的依据依据中药处方组成、功能特点及既往临床研究工作基础；同时参照临床前的药效、毒理学实验结果。（三）试验目的的表述临床试验目的的表述应围绕受试因素、受试对象、试验效应加以具体表述，注意突出试验目的。,二、试验设计（一）临床试验设计的基本原则临床试验必须具有科学性，遵循对照、随机和重复的原则。1、对照为了评价药物或治疗方法的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。对照组与试验组唯一的区别是试验组接受试验药物治疗，对照组则接受对照药物的治疗。临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。2、随机随机是指参加临床试验的生一个受试者都有相同机会进入试验组或对照组。3、重复重复是指临床试验中各组的受试者应达到一定的数量（样本含量），以尽量减少临床试验中偏倚，反映出所研究药物的疗效和安全性。,（二）临床试验设计的基本方法1、随机化临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机，常采用分层、分段随机化方法。分层随机应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定，如试验中心、疾病亚型等都可作为分层因素考虑。分段随机即按分段（区组）随机地安排受试者，这有助于增加每一段的可比性。2、盲法临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲。不设盲的试验称为开放试验。3、多中心临床试验多中心临床试验是指由1个或几个主要研究者总负责，多个研究单位合作按同一临床研究方案同时进行的临床试验。,（三）临床试验设计的基本类型1、随机平行组对照设计随机平行组对照设计指将受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验。2、交叉设计将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理试验药或对照药）。最简单的交叉设计是22形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。3、析因设计析因设计是通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用品同时进行评价，不仅可检验每个试验用药品各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用或探索两种药物不同剂量的最佳组合。4、成组序贯设计成组序贯设计是把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段受试者数目相等，且试验组与对照组的受试者数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析段，即对主要变量（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以做出结论（差异有统计学意义）即停止试验，否则继续进行。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。,三、受试者的选择退出（一）受试者选择标准1、诊断标准临床试验设计要求凡以中医病、证为研究对象者，先列出中医病证和证候的诊断标准。如果中医病证与西医病名相对应，则宜加列西医病名，并列出西医病的诊断标准及观测指标作为参考。在以西医病名为研究对象时，则选列出西医诊断标准，同时列出中医证候诊断标准。（1）西医诊断标准：西医诊断标准应采用国际、国内普遍接受的权威性机构颁布、全国性专业学会和一些权威性著作标准。对疾病有不同分型的要列出分型（或分期、分度、分级）标准。（2）中医病名诊断标准：中医病名诊断标准应参照全国统一标准制定，若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。（3）中医证候诊断标准：中医证候诊断标准应参照现行的全国统一标准制定，基无现行标准，可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。中医证候诊断标准的内容一般应包括主症和次证，主症和次症宜分别列出。要注意到中医舌、脉特征，并特别注意证候的特异性指标或特征指标。,2、入选标准包括病症的诊断标准、证候诊断标准，入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其他相关的标准，如年龄、性别等。患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。3、排除标准排除标准根据试验目的，可考虑以下因素，如年龄、并发症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、家庭史、鉴别诊断等方面的要求。4、受试者退出试验条件（1）研究者决定的退出：指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况。（2）受试者自行退出试验：中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”（或称“脱落”），应尽可能了解其退出的原因。（二）导入期有些药物研究，受试者在进入临床试验前需有一个导入（清洗、洗脱）期。其目的在于消除已经服用类似药物的延迟作用和稳定基线水平。,四、观测指标（一）指标范围1、人口学资料包括年龄（范围）、性别、种族、身高、体重、健康史、用药史，患病史等。2、一般体格检查如呼吸、心率、血压、脉搏等。3、安全性指标（1）试验过程中出现的不良事件（2）与安全性判断相关的实验室数据和理化检查，如心、肝、肾功能检查。（3）与预期不良反应相关的检测指标。4、疗效指标（1）相关症状与体征；（2）相关的理化检查；（3）特殊检查项目如病理、病原学检查等。,（二）指标分类1、主要指标和次要指标主要指标是能够为临床试验目的提供可信证据的指标。如骨质疏松症的骨密度测定等。次要指标是指与试验主要目的的有关的附加支持指标。2、复合指标如果难以确定单一的主要指标时，可将多个指标组合起来构成一个复合指标。3、综合指标将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为综合评价指标，它通常是等级分类指标。（三）指标观测与记录1、指标观测的时点指标观测时点包括基线点、试验终点、访视点、随访终点。2、指标观测的条件临床试验的场所要具备所需的观测工具，包括检测仪器、试剂、病例报告表等。3、指标观测的人员4、观测结果的记录,五、对照组选择（一）安慰剂对照（二）阳性药物对照在临床试验中采用已知的有效药物作为试验药的对照，称为阳性药物对照。（三）剂量反应对照将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中观察试验结果，这样的临床研究称为剂量反应对照，它可以包括安慰剂对照，即零剂量，也可以不包括安慰剂。六、给药方案（一）给药剂量（二）给药时间（三）给药途径（四）疗程,七、不良反应WHO药品不良反应ADR定义是：“为了预防、诊断或治疗人的疾病、改善人的生理功能，而给以正常剂量的药品出现的任何有害且非预期的反应。在临床试验中，由于超剂量、药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害应被认为不良反应。”不良事件是指受试者接受一种药品后出现的任何不良医学事件，但并不一定与所用药品有因果关系。（一）药品不良反应的类型与严重程度1、不良反应的类型（1）A型不良反应：由于药物的药理作用增强所致，可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。（2）B型不良反应：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，B型不良反应又可分为药物异常性和受试者异常性两种。药物过敏反应，以及致癌、致畸、致突变作用等均归属于B型不良反应。（3）C型不良反应：一般发生在长期用药后，潜伏期长，没有清晰的时间联系，难以预测。,2、不良反应的严重程度（1）轻度不良反应：受试者可忍受；（2）中度不良反应：受试者难以忍受；（3）重度不良反应：危及受试者生命。,（二）不良反应判断确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几个方面进行分析：不良事件的发生与试验用药有合理的时间顺序；不良事件的表现符合已知的药物反应类型；停药后反应减轻或消失；再次给药后反应再次出现；不良事件无法用受试者疾病来解释。1、不良事件的处理（1）轻度不良事件：不需要特别处理或只对症治疗。（2）中度不良事件：中止试验，并对受试者做针对性处理。（3）重度不良事件：立即停止其临床试验并进行紧急救治。2、不良事件的报告临床试验中发生不良事件，研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。,八、临床随访（一）随访目的远期疗效、疗效的稳定性、控制疾病复发作用生存率及生存时间、迟发或蓄积的不良反应和其他安全性指标。（二）随访要求（1）随访计划要写进临床试验方案；（2）如果系盲法试验，应在盲态下随访；（3）观察需要的临床结局；（4）确定随访人群范围；（5）采用客观的随访检测指标。（三）随访指标（1）远期疗效。（2）安全性观测指标。（3）临床症状和客观指标变化情况。（4）死亡和死亡原因。（5）生存质量。（四）随访结果评价（1）评价随访结果的指标有治愈率、缓解率、复发率、病死率、生存（存活）率等。（2）客观报告随访结果，并做出统计学分析。,九、试验中止试验中止是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。十、病例报告表病例报告表简称（CRF）表，是临床资料的记录方式。（一）基本要求1、一致性2、损伤性强，使用方便3、全面性（二）病例报告表的主要内容1、题目页2、填表要求列出用什么笔、怎么填写、填错时的更正方法、填写时点等。3、临床试验流程表4、治疗前（第0天）记录5、用药后记录（1）访视记录（2）用药记录（3）不良事件记录（4）依从性记录（5）试验中途退出记录6、受试者知情同意书记录7、结束页记录8、实验室检查报告单、化验单粘贴栏目。9、签名页,（三）格式常用的临床试验报告表有判断式表格和问卷式表格。（四）病例报告表的记录病例报告表是临床试验中收集、记录保存临床资料的载体，作为试验的重要原始资料。十一、伦理学要求赫尔辛基宣言（2000年10月爱丁堡版）每一受试者入选某项研究前，研究者有责任以书面文字形式向其或其指定的代表完整、全面地介绍该项研究的目的、程序和可能的风险。让受试者知道他有权随时退出研究而不被报复。入选前应给每位受试者一份“受试者知情同意书”（可放于病例报告表中或单列），并有受试者签名及签名日期。知情同意书应作为临床试验的原始资料之一部分保存备查。,第四节循证医学方法一、循证医学的定义1992年，循证医学（EBM）问世了。循证医学意为“遵循证据的医学”，指的是临床医生在获得了准确的临床证据的前提下，根据自己纯熟的临床经验和知识技能，分析并抓住患者的主要临床问题（诊断、治疗、预后、康复等），应用最佳的和最新的科学证据，作出科学的诊治决策，联系具体的医疗环境，并取得患者的合作和接受，以实践这种诊治决策的具体医疗过程。根据循证医学的定义，循证医学的实践包括三个要素：即患者、临床医生和最佳证据。二、循证医学实践的步骤首先提出问题。找准患者存在的临床问题。其次，检索有关医学文献。再次，严格评价文献。然后，应用最佳证据，将经过严格评价的文献，从中获得真实可靠并有重要的临床应用价值的证据，用于指导临床决策，服务于临床。最后，总结经验与评价能力。证据分级：15为前瞻、队列回顾、对照、系列报告、专家意见,第五节实验研究设计实验是人们为暴露隐蔽在事物内部的规律，为比较精确深刻地回答某些客观规律面进行的一种主动变革对象的活动。其特点是预先计划，控制条件，主动模拟复制事物的过程，或变革事物本身的自然过程，对其出现的现象，作出判断、分析。研究结论具有更大程度的真实性以反映客观事物的本质和规律。一、实验研究立题（一）充分地掌握研究剂量的最新、最佳信息（二）研究的问题要明确具体题目要简练，不宜过繁过大，一个实验能解决1-2个问题即可。（三）干预措施应有科学性和创新性（四）研究的设计方案与方法要科学可行（五）结合社会需要，发挥中医优势,二、实验设计原则（一）对照原则1、空白对照组2、实验对照组（假处理对照）3、标准对照组4、自身对照