氟哌利多的药理作用、不良反应及临床应用评价

氟哌利多的药理作用、不良反应及临床应用评价 上海第二医科大学附属宝钢医院麻醉科 沈伯雄 上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科 杭燕南n 氟哌利多（又名，氟哌啶）具有强效镇静、镇吐作用。1970 年得到美国FDA 批准，作为抗恶心呕吐药、全麻辅助药和神经安定麻醉药在临床应用已达30 年之久。大量研究证实，氟哌利多对预防各种手术的PONV，尤其是防治吗啡镇痛引起的恶心、呕吐有良好效果。最近，有关氟哌利多锥体外系的不良反应，特别是2001 年美国FDA 就氟哌利多静注后延长Q-T 间期和心脏意外事件提出“黑匣子”警告，引起国内外学者的密切关注。本文就氟哌利多的药理作用、相关不良反应及其临床应用进行综述性评估。 氟哌利多的药代学特点n 氟哌利多主要阻断多巴胺受体和a肾上腺素能受体而起作用。静注后5-8 分钟起效，10-20 分钟血浓度达到峰值，持续作用时间3-6 小时。氟哌利多在肝脏进行生物转化，代谢产物在24 小时内基本排出。药代动力学呈二室开放模型。分布容积2L/kg，分布半衰期14.3分钟，清除率14ml.kg-1.min-1，清除半衰期103-134 分钟。其清除半衰期短于持续作用时间，可能系氟哌利多从受体释放缓慢或在脑内潴留所致。n 氟哌利多的药效学特点n 镇静作用n 氟哌利多通过抑制脑内网状激活系统产生的镇静作用是其同类药氟哌啶醇3 倍，氯丙嗪200 倍，常用于治疗精神疾病。围麻醉期利用其强效镇静作用作为麻醉前用药，全麻诱导药或神经阻滞的辅助用药。近年来，由于用于麻醉的镇静药不断更新。在围麻醉期，利用氟哌利多的镇静作用越来越少。而在术后镇痛的PCA 药液中加入氟哌利多可利用其镇静作用以提高吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果，并减轻和减少恶心、呕吐作用。但剂量过大易引起倦困、嗜睡和眩晕等症状。n 2.2. 镇吐作用n 氟哌利多镇吐作用是氯丙嗪700 倍。其镇吐作用是通过拮抗多巴胺D2 受体。价格较5-HT3 受体拮抗剂镇吐药（奥丹西隆、格列西隆）低，常用于预防术后恶心呕吐，尤其在预防术后PCA 吗啡所致恶心呕吐具有独特价格优势。术后恶心呕吐发生率虽报道不一，但总体发生率仍高达20-30%4，在现代麻醉领域日益受到重视。PONV 影响因素包括性别、年龄、麻醉或辅助药、手术方式、消化道疾病和家族史等。其危害不仅影响病人康复，而且延长留院时间，增加经济负担。Hill5和Tang6等报道认为，应用氟哌利多防治PONV，总经济效益优于对照组。Kreisler7 和Tang 8报告静注小剂量氟哌利多（1.25mg 或0.625 mg）预防PONV 作用与奥丹西隆，格雷西隆相似。Millo9 等随机双盲观察137 例分别应用奥丹西隆4mg，每单次注射1mg 吗啡加奥丹西隆0.13 mg，氟哌利多0.5 mg 和每注射1 mg 吗啡加氟哌利多0.05 mg 四组，结果提示，对于预防PONV，奥丹西隆并不比氟哌利多更有效。并认为预防PONV 氟哌利多的用量为4 mg/d 较易出现此不良反应。Song15 在120 例实验对象中，静注氟哌利多0.065 mg，仅有3 例发生了神经体征，与对照组比较无统计学意义。Fukushima16 等在145例ASAI-II 级硬膜外镇痛病人中，分别单次硬膜外腔注入氟哌利多2.5 mg（50 例），持续硬膜外腔输注氟哌利多10mg/48h （46 例）与对照组比较，无任何不良反应出现。Shiniada17等认为，硬膜外腔给予氟哌利多2.5 mg/d 是安全的，报告的3 例锥体外系反应，氟哌利多硬膜外给药量分别为6 mg，8.5 mg，5 mg/d。并分别发生在硬膜外腔给药后的15、20、和24h。因此须注意延迟性锥体外系反应。一旦出现氟哌利多引起的锥体外系反应通过静注或肌注苯二氮唑类药物即能有效加以控制。n 3.2 氟哌利多所致Q-T 间期延长n 静注氟哌利多所致Q-T 间期延长和严重心律失常是目前对氟哌利多不良反应关注的焦点。在20 世纪60 年代开始报告精神抑制药易致意外心搏骤停事件。2001 年12 月，美国FDA针对静注氟哌利多后出现的心搏骤停事件，并认为小剂量氟哌利多也可能因Q-T 间期延长致心脏意外事件而提出“黑匣子”警告。近来有学者对此提出质疑，认为在30 多年的临床应用和临床研究已经表明，并且在所有生产氟哌利多的地方所正规出版的专业刊物中，没有发现静注小剂量氟哌利多预防PONV 有Q-T 间期延长和心脏意外事件的报道。许多麻醉专家都认同这个观点。Phillip 认为，氟哌利多引起严重心脏意外事件，大多发生在应用大剂量（25-250mg）控制精神疾病后。FDA 依据9 例小剂量氟哌利多（7 例2.5mg、2 例1mg）静注后出现的心脏意外事件而提出警告，不仅缺乏可信的详细资料，而且不能确定这些心脏意外事件与静注小剂量氟哌利多有肯定的因果关系。一般认为在具有尖端扭转型室性心动过速（Tdp）倾向，多源性室性心律失常病人中应用易致心脏意外事件。静注氟哌利多后Q-T间期延长致心脏危险与个体易感性有关，如原发性Q-T 间期延长综合症，心衰，心动过缓，电解质失衡，药物过量，忧郁，老龄，肝肾损害，低代谢状态等。Q-T 间期是心室从除极到复极的时间，当心率在60-100 次/分时，Q-T 间期的正常值为360-440 ms，QTc 是心率校准后的Q-T 间期值，如QTc 大于500ms，或用药后QTc 比基础值提高60ms，可因阻滞心肌离子通道，而增加与剂量有关的心脏意外事件危险。Lischke20等分别静注氟哌利多0.1 mg/kg，0.175 mg/kg，0.25 mg/kg，其QTc 分别比基础延长37ms，44ms，59ms。Lawrence 等在复习19661996 文献后指出，氟哌利多引起心脏意外事件数量极低，机制不清，推测可能系心室复极化异常。应检测血清Mg2+，K1+，以及基础QTc，对QTc 超过440ms 的病人，给药后可能发生QTc 延长所致心脏意外事件发生。值得指出美国FDA 批准的5-HT3 拮抗药也有Q-T 间期延长和发生心脏意外事件的潜在危险。在应用止吐药时均需加强心电监测。n 3.3 氟哌利多对血流动力学的影响n 氟哌利多的a-肾上腺素能受体拮抗作用并直接松弛平滑肌22。静注后出现与给药剂量，浓度和速度相关的动脉收缩压降低和代偿性心率增快。静注速度太快或剂量偏大更易发生低血压。但低温麻醉时，静注给药可预防低温时全身外周血管阻力增加。Naumenko 报道，静注氟哌利多2.5mg，老年人减量缓慢静注，可以维持良好的心功能和心指数。在某些特殊疾病如嗜铬细胞肿瘤切除术中，静注氟哌利多可能出现高血压反应。原因可能与氟哌利多抑制交感神经末梢内去甲肾上腺素吸收有关。扩容治疗对于静注氟哌利多后因血管扩张致低血压有治疗作用。n 评估：氟哌利多的镇静镇吐，尤其是对PONV 的预防作用效果肯定。其锥体外系反应和Q-T 间期延长等相关不良反应均与剂量有关。小剂量静