抗血管生成药物研发历程和临床应用

抗血管生成药物理论发展和临床应用,恶性肿瘤流行病学,据WHO和UICC的权威数据统计：,2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过1000万；高达600-700万人死于恶性肿瘤。我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200万，死亡约140-150万。,传统抗细胞增殖治疗的局限性,缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限,血管依赖性理论的提出,1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989,里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,1971,血管生成？,血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过出芽和生长的方式而实现。该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。,PoonRT,FanST,WongJ.Clinicalimplicationsofcirculatingangiogenicfactorsincancerpatients.JClinOncol,2001;19:1207-1225.,血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971,肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara,etal.Nature;438(7070):96774,copyright2005,BMC,PDGF-B,OtherangiogenicfactorssuchasbFGF,VEGF-A,BMC,BMC,VEGF-A,Otherangiogenicfactors,SDF-1,HGFTGFaEGF,PDGF-APDGF-CTGFb,Pericyte,C,Capillarybud,Endothelialcells,ATumourcells,BStromalcells,VEGF在肿瘤血管形成和生长中作用最为关键,肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接作用于血管内皮细胞,发挥中心调控作用。VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子VEGF在许多肿瘤中过度表达VEGF刺激肿瘤血管形成VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟,MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.,VEGF参与肿瘤生长的整个过程,1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997,Angiogenesis,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生血管的再生,1.YuanFetalProcNatlAcadSciUSA1996;93:1476570.2.WillettCGetalNatMed2004;10:1457.3.LeeCGetalCancerRes2000;60:556570.4.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:67180.5.BorgstrmPetalCancerRes1996;56:40329.6.BorgstrmPetalProstate1998;35:110.7.JainRK.NatMed2001;7:9879.8.JainRK.Science2005;307:5862.9.WarrenRSetalJClinInvest1995;95:178997.,维持正常的且具功能的血管结构,有效改善药物的运输能力,抑制肿瘤生长和转移,抗VEGF的作用,在临床前模型中VEGF抑制剂治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少,1Baluk,etal.CurrOpinGenetDev20052ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。,在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则,13,在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况对照组抗VEGF治疗*,*抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂）Reference:OsuskyKLetal.Angiogenesis.2004;7:225-233.,植入前,1天后,6天后,9天后,AdaptedfromOsusky2004.ReproducedwithpermissionfromAngiogenesis.,植入前,1天后,6天后,9天后,抑制VEGF可抑制新血管系统形成,抗血管生成治疗抗细胞增殖治疗,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,Willett,etal.NatMed2004;Gerber,Ferrara.CancerRes2005,通过抑制VEGF及其受体抑制血管生成的多种通路,VEGF,VEGF受体-2,正离子通道,通透性,抑制VEGF的抗体(e.g.贝伐珠单抗),抑制VEGF受体的抗体,可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP),抑制VEGF受体的小分子(TKIs)(e.g.PTK-787),P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,迁移，通透性，DNA形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统,针对VEGF和VEGFR系统的各种制剂,Ellis,Hicklin.NatRev2008,贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF,首个抑制VEGF的抗血管生成药物重组、人源化、单克隆抗VEGF抗体93%的氨基酸序列源于人类IgG17%的氨基酸序列源于鼠类抗体分子量约为149000道尔顿精确抑制VEGF,抑制血管生成,抑制肿瘤生长贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续在美国或欧盟得以批准,在多种肿瘤类型中的有效性17在5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益17仅抑制VEGF介导的通路而不作用于“非目标”通路，不会因此产生相关后果良好的安全性，可控的不良事件6持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果7在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全8,贝伐珠单抗精确抑制VEGF的临床效果,1.Hurwitzetal.NEJM2004;350:233542;2.Giantonioetal.JClinOncol2007;153944;3.Klenckeetal.JClinoncol2008;26(15S):Abstract1036;4.Sandleretal.NewEnglJMed.2006;355:254250;5.Escudieretal.Lancet2007;370(9605):210311;6.BevacizumabSmPC2010;7.Saltzetal.JClinOncol2008;26(12):20139;8.Grotheyetal.JClinOncol.2008:532634,贝伐珠单抗:获批的5个适应证,EU,EuropeanUnion;US,UnitedStatesofAmerica;GBM,glioblastoma;MRC,metastaticcolorectalcancer;MNSCLC,metastaticnon-smallcelllungcancer;MRCC,metastaticrenalcellcarcinoma;MBC,metastaticbreastcancer;,2004,2006,2007,MCRC1stlineUS,MNSCLC1stlineUS,MCRC1stlineEU,MNSCLC1stlineEU,MBC1stlineEU,MRCCEU,2005,RelapsedGBMUS,2008,2009,MRCCUS,MCRC2ndlineUS,MNSCLC1stlineJapan,MBC1stlineHER-2veUS,MCRC与任何化疗方案联合1stor2ndlineEU,MCRC复发性或晚期Japan,2010,MCRCChina,贝伐珠单抗：mCRC中的一线和二线治疗,1.Hurwitzetal.NEnglJMed.2004;350:2335422.Giantonioetal.JClinOncol.2007:153944,治疗至疾病进展,中止入组,既往治疗过的MCRC(n=822),AVF2107g1,E32002,1endpoint:OS,1endpoint:OS,贝伐珠单抗：首个被证实在一线治疗中延长OS的生物制剂,HR,风险比,Hurwitzetal.NEnglJMed.2004;350:233542,1年生存率74%vs63%,1.00.80.60.40.20,OS几率,0612182430,OS(月),15.6,20.3,IFL+Bevacizumab(n=402)IFL+placebo(n=411),HR=0.66;p0.001,贝伐珠单抗-显著改善在二线的PFSandOS,PFS,OS,Giantonioetal.JClinOncol2007:153944,FOLFOX4+贝伐珠单抗FOLFOX4HR=0.75;p=0.0011,40,贝伐珠单抗用于NSCLC:获得阳性结果的两项III期临床研究,PD,PD,PD*,贝伐珠单抗,安慰剂o+CGx6,贝伐珠单抗(15mg/kg)q3w+CGx6(n=351),贝伐珠单抗(7.5mg/kg)q3w+CGx6(n=345),IIIB/IV期非鳞NSCLC(N=1,043),贝伐珠单抗,CPx6(n=444),PD*,PD,E45991研究始于2001年,AVAiL2研究始于2005年,*不允许交叉CP=卡铂/紫杉醇CG=顺铂/吉西他滨,IIIB/IV期非鳞NSCLC(N=878),贝伐珠单抗(15mg/kg)q3w+CPx6(n=434),贝伐珠单抗,安慰剂+CGx6,2,2,1,1,(n=347),随机化,OS,PFS,研究终点,1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009,*分析校正了AVAIL中在确证疾病进展前接受抗肿瘤治疗的部分患者资料(7%),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,月,0612182430,比率,贝伐珠单抗15mg/kg+CPCP,E45991,6.2vs4.5月HR=0.66;p0.001,贝伐珠单抗15mg/kg,AVAiL2,月,0612182430,安慰剂+CG,贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG,贝伐珠单抗15mg/kg+CG,6.7vs6.1月HR=0.75;p=0.003,贝伐珠单抗7.5mg/kg,6.5vs6.1月HR=0.82;p=0.03,贝伐珠单抗15mg/kg,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,中位PFS,1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO20093.Sandl