疼痛的药物治疗TH向勇2010

第4章疼痛的药物治疗,麻醉科向勇Telrvwrd,PharmacologicalManagementofPain,药疗模式pharmacologicmodalities,疼痛治疗PainManagement,非药疗模式Non-pharmacologicmodalities,药物治疗、手术治疗、神经阻滞疗法、神经毁损、经皮神经电刺激、神经切断术、射频热凝疗法、物理疗法、针刺疗法、心理疗法,麻醉性镇痛药narcotics,非甾体抗炎药NSAIDS,抗抑郁药antidepressants,抗惊厥药anticonvulsants,神经安定药neuroleptics,糖皮质激素glucocorticoids,局部麻醉药localanesthetics,其他药物,抗焦虑药anxiolytics,疼痛科常用药物治疗,Overviewofrecentdevelopmentsinroutesofadministrationandassociateddrugsusedtotreatpain.PCA=patient-controlledanalgesia;9-THC/CBD=9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol,麻醉性镇痛药,Opioids/Narcotics,Alkaloids:Morphine,codeine,thebainePapaverineNoscapine,阿片受体Opioidreceptors-MOP,Mu()-opioid(MOP)receptorsventilatorydepressionandspinalopioidanalgesia-2supraspinalanalgesia-1vasculartissue&leukocytes-3nosubtype-specificagonisthasbeendevelopedforclinicaluseencodedbyasinglegene,denotedOPRM1,foundonchromosome6q24-q25morethan20-receptorvariants(heterogeneity),阿片受体Opioidreceptors-KOP,Kappa()-opioid(KOP)receptorssharesanumberofeffectswithMOPDysphoriaencodedbyasinglegeneatleast6mRNAvariantsspinalanalgesia-1supraspinalanalgesia,sedation,andventilatorydepression-3themostprevalentopioidreceptorinthebrain-3,阿片受体Opioidreceptors-DOP,Delta()-opioid(DOP)receptorsmediatingsomeoftheanalgesiceffectsoftheendogenousopioidpeptides,especiallyinthespinalcordFewoftheclinicallyusedopioidalkaloidshavesignificantaffinityforreceptorsatusualanalgesicdoses.Ifa-selectiveopioidisadministeredinasufficientlyhighdose(totreatatolerantpatient,forexample),thedrugmaybelessselectiveandproducesignificanteffects,阿片受体Opioidreceptors-NOP,Nociceptin-orphaninFQ(NOP)receptorsigma,epsilonopioidreceptors,nolongerconsideredtobeatrueopioidreceptor?,中枢性镇痛，解除或减轻疼痛并改变情绪反应，剂量增大时可产生镇静和嗜睡分为阿片受体激动药、阿片受体激动-拮抗药和阿片受体拮抗药共同特点包括：具有镇痛效力；具有耐受、依赖、成瘾和呼吸抑制等副作用适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛和癌性疼痛,吗啡morphine,MOR肌注后1530min起效，4590min产生最大效应，镇痛作用持续46h吗啡主要用于术后镇痛、严重创伤、心肌梗死所致的急性疼痛的镇痛和缓解各种急性、慢性、顽固性疼痛和癌症晚期疼痛吗啡对不同类型不同部位疼痛的效果不同间断躯体性疼痛、间断性内脏疼痛、神经病理性疼痛、由骨折或运动活动引起的疼痛对吗啡反应差或无反应,婴儿、孕产妇、哺乳期妇女、肝功能严重不全者，以及慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、支气管哮喘、未确诊的急腹症、脑外伤或颅内占位性病变病人应忌用吗啡吗啡控释片(美施康定，美菲康)，口服1h起效，在达到稳态时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用可持续12小时左右,一般由1020mg，q12h，开始,羟考酮oxycodone,称羟二氢可待因，中效阿片类镇痛止咳药其镇痛作用无封顶效应，同时具有抗焦虑和精神放松作用口服吸收快，约120min血药浓度达到高峰，半衰期约为23h不良反应有头晕、嗜睡、恶心等，有肝肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者应慎用,羟考酮常用于与对乙酰氨基酚的复方制剂，即泰乐宁，每粒胶囊含盐酸羟考酮5mg，对乙酰氨基酚500mg盐酸羟考酮控释片(奥施康定)，作用时间长，药代动力学特征明确，代谢产物无临床活性，副作用少，起效迅速，易于剂量滴定，无封顶效应等特点,可待因codeine,又称甲基吗啡口服易吸收，大部分在肝内代谢为无活性产物镇痛作用仅为吗啡的1/12，持续时间与吗啡相似镇痛封顶效应镇静作用不明显，呼吸抑制、呕吐、欣快感及成瘾性也弱于吗啡临床上常用的中枢性镇咳药,美沙酮methadone,镇痛作用与吗啡相似或略强起效慢，服用后30min左右起效，作用维持时间长，约68h血浆蛋白结合率高(87.3)，有蓄积作用对神经病理性疼痛效果优于吗啡脱毒治疗美沙酮的不良反应与吗啡相近,芬太尼及其衍生物fentanyl,病人自控镇痛PCA,芬太尼透皮贴剂(多瑞吉，durogesic),丁丙诺啡buprenorphine,镇痛作用是芬太尼的12，起效慢，作用持续时间长用于中度至重度疼痛的镇痛治疗脱毒治疗,非甾体抗炎药,Non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs,具有解热、镇痛、抗炎与抗风湿作用具有中等程度的镇痛效应长期应用无耐受性和成瘾性,NSAID的选择性分类,特异性COX-1抑制剂：eg.Aspirin非选择性NSAID：eg.芬必得，扶他林选择性COX-2抑制剂：eg.美洛昔康特异性COX-2抑制剂:eg.Celecoxib（西乐葆),阿司匹林aspirin,乙酰水杨酸acetylsalicylicacid最古老的非麻醉性口服镇痛药最适用于炎症痛和癌性骨痛最常见胃肠道反应，对血液系统、肝肾功能亦有一定的影响，可引起过敏反应，水杨酸反应和瑞氏综合征阿司匹林精氨酸盐和阿司匹林赖氨酸盐，又名赖氨匹林(venopirin),吲哚美辛indometacin,又名消炎痛indocin在NSAIDs中，其镇痛作用最强，其抗炎作用较氢化可的松强两倍口服吸收缓慢，约14h血药浓度达峰值，作用持续23h吲哚美辛缓释片（意施丁），25mg，q12h,布洛芬brufen,又名异丁苯丙酸ibuprofen苯丙酸类选择性抑制COX-2的作用较强，胃肠道不良反应相对轻于阿司匹林服药后l2h血药浓度达峰值，作用时间为2h芬必得fenbid是布洛芬的缓释制剂，能维持长达12h药效而无药物蓄积,萘普生naproxen,抗炎作用强度约为等剂量保泰松的11倍，镇痛、解热作用是阿司匹林的7倍和22倍，抗炎、镇痛、解热作用相当于吲哚美辛对COX2的选择性抑制作用更强，故其抗炎作用强，而胃肠道不良反应较小警告，长期服用增加心血管病及中风几率,保泰松Phenylbutazone,又称布他酮有较强的抗炎作用，对炎性疼痛效果较好，有促进尿酸排泄作用，解热作用较弱不良反应大,双氯芬酸diclofenac,又名双氯灭痛，苯丙醇酸衍生物药效强，为吲哚美辛的22.5倍剂量小，个体差异小，口服给药后14h血药浓度达峰值，作用持续12h不良反应较多，但程度较轻奥湿克arthrotec,含胃肠道粘膜保护剂米索前列醇,乙酰氨基酚acetaminophen,又称扑热息痛paracetamol抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生，仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶乙酰氨基酚与NSAIDs有协同作用,易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用严重副作用少，但可能导致肝脏毒性乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、凯纷（氟比洛芬酯）是目前国内可运用于静脉注射的NSAIDs类药物,酮洛酸ketorolac,吡咯衍生物止痛作用强大，相当于阿司匹林的800倍，吲哚美辛的36倍抗炎作用适中，其强度是吲哚美辛的23倍还具有解热作用在口服给药后3040分钟，肌内注射后4550分钟，血药浓度达峰值，作用持续68小时,吡罗昔康piroxicam,又名炎痛昔康烯醇酸类衍生物抗炎作用强度相似于吲哚美辛不良反应发生率低，病人易耐受,美洛昔康meloxicam,烯醇酸类衍生物能选择性地抑制COX-2，对COX-1的抑制作用弱，呈剂量依赖性，因此消化系统等不良反应少,氯诺昔康lornoxicam,又称可塞风Xafon噻嗪类衍生物止痛性能强，与酮洛酸相当短期使用副作用小封顶剂量16-24mg/d用65岁以上老年人，尚未发现副作用明显增加,昔布（考昔）类coxibs,选择性抑制COX-2塞来昔布celecoxib,依托昔布etoricoxib,罗美lumiracoxib,帕瑞昔布parecoxib对基础表达的COX-1的亲和力极弱，胃肠道副作用少，安全性较好,对COX抑制剂的临床评价,抗抑郁药,Antidepressants,分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药（SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）用于糖尿病神经痛，疱疹后神经痛，头痛，腰背痛，关节痛止痛作用与抗抑郁效应有关常见不良反应有抗胆碱效应,抗癫痫药,Antiepileptics,可用于治疗神经病理性疼痛可单用于不能耐受抗抑郁药治疗的病人，亦可用于阿片类药物引起的肌阵挛者目前卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和加巴喷丁(gabapentin)是用于治疗神经病理性疼痛的较常用药物,卡马西平carbamazepine,抗外周神经痛作用机制可能与Ca2+通道调节有关主要适用外周神经痛疼痛治疗，对三叉神经痛、舌咽神经痛疗效较苯妥英钠好，用药后24小时即奏效常见不良反应:视力模糊、复视、眼球震颤等中枢神经系统反应，及头晕、乏力、恶心呕吐等少见皮疹、荨麻疹、瘙痒、甲状腺功能减退等，罕见粒细胞减少和骨髓抑制、心律失常、过敏性肝炎、急性肾衰竭,加巴喷丁gabapentin,治疗神经病理性疼痛的一线药物具有疗效更佳、耐受性好及副作用小的特点，是临床用于治疗神经病理性疼痛的抗惊厥药中疗效最好的药物作用机制为能显著降低由电刺激或K+唤起的大脑去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的释放加巴喷丁的有效剂量为每日9003600mg副作用包括镇静作用、嗜睡及运动失调等,神经安定药,Neuroleptics,主要包括吩噻嗪类，硫杂蒽类和丁酰苯类对三环类抗抑郁药无效的慢性疼痛也具有缓解症状的作用；对精神性疾病引起的疼痛效果最好；对癌性疼痛也有效镇痛作用机制目前仍不清楚常见的不良反应包括中枢抑制症状、M-受体阻断症状、-受体阻断症状以及锥体外系反应，少数病人可出现皮疹等过敏现象和肝损害有癫痫史、昏迷及严重肝功能损害者应禁用神经安定药,糖皮质激素类药,Glucocorticoidhormone,糖皮质激素的药理作用非常广泛，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用以及对代谢和各器官系统的功能产生明显的影响因其具有显著的抗炎作用，而常用于慢性炎症性疼痛的治疗,地塞米松dexamethasone,糖皮质激素的长效制剂，肌内注射地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松，分别于1或8h达血浆高峰浓度，作用时间可持续3d之久不良反应较多，长期或大量使用可致肥胖、高血压、胃和十二指肠溃疡(甚至出血和穿孔)、骨质疏松、水钠潴留以及精神异常等对肾上腺皮质功能亢进、溃疡病、糖尿病、高血压病、骨质疏松症、精神病、严重感染、孕妇应禁用地塞米松,甲泼尼松龙methylpredn