免疫学与病原生物学部分-免疫应答1

免疫应答,曾经：特指T/B细胞的激活目前：在免疫活动中发生的刺激-反应,对免疫应答的认识,一、固有免疫应答的特点二、适应性免疫应答的特点,免疫应答的类型,两种免疫应答的比较,固有免疫应答,1、固有免疫应答的特点2、固有免疫应答的格局,识别物：分子模式（PAMPs、DAMPs）识别受体：模式识别受体（PRR）效应物：固有免疫细胞与分泌性蛋白效应方式：应答迅速，无记忆，不耐受,固有免疫应答的特点,固有免疫应答的格局,体液因子作用阶段04小时，依赖预存/即刻生成的效应成分，如抗菌肽、溶菌酶、补体、细胞因子、急性期蛋白等发挥清除效应。细胞作用阶段496小时，吞噬细胞NK细胞等固有样淋巴细胞起作用。96小时左右，可启动适应性免疫应答。,适应性免疫应答,1、适应性免疫应答的特点2、适应性免疫应答的格局,识别物：抗原识别受体：抗原受体效应物：T/B细胞、抗体效应方式：相对迟缓，有记忆，可耐受,适应性免疫应答的特点,适应性免疫应答的格局,正向应答与负向应答初次应答与再次应答,正向应答与负向应答,正向应答：产生效应阶段的免疫应答负向应答：即免疫耐受无效应阶段的免疫应答原因：无合适反应克隆克隆活化受阻,初次应答与再次应答,初次应答（primaryresponse）：免疫细胞首次接触抗原后出现的反应格局一种无免疫记忆细胞参与的应答。再次应答（secondaryresponse）。：免疫细胞再次接触抗原后出现的反应格局一种有免疫记忆细胞参与的应答。,初次应答与再次应答中抗体形成的比较,初次应答再次应答抗原提呈DC记忆B所需抗原量高低潜伏期1-3周2-3天高峰浓度低高维持时间短长抗体主要类别IgMIgG抗体亲和力低高特异性低高,一、补体的激活与效应二、吞噬细胞的激活与效应三、NK细胞的激活与效应,固有免疫应答,补体系统的激活与效应,补体系统的发现补体系统的组成补体系统的激活生物学效应,antiserum,Lysisofthebacteria,5630min,Freshserumthatcontainednoantibody,Ab+Ag=?,JulesBordet(1870-1961),DiscovererofComplement1919年获诺贝尔奖1894Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56C30min阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。Ehrlich同时独立发现了类似现象，将其命名为补体。,Complement存在于新鲜血清中的一组不耐热的糖蛋白成分，可辅助特异性抗体介导溶菌作用。,存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的具有酶活性的复杂蛋白质反应系统。功能：可直接裂解病原体，介导固有免疫防御的重要免疫效应分子。适应性免疫的一个延伸效应系统，在抗感染和炎症反应中起重要作用。,补体系统,补体系统的组成,经典及MBL途径的前端反应成分C1、MASP、C4、C2、C3,旁路途径的前端反应成分C3、B、D、P因子,共同末端反应成分C5、C6、C7、C8、C9,调节成分：C1-INH、C4bp、CD55、CD46、H因子、I因子、C8bp、CD59补体受体：CR1、CR2、CR3、CR4,固有成分：,补体系统的特点,1、连锁反应性：关键成分常以酶原形式存在，活化后形成级联反应（cascade）。2、不稳定性：对热、紫外线、机械震荡敏感。代谢率居血浆蛋白之首3、来源广泛性：机体许多器官都参与合成补体，肝、脾、巨噬细胞4、非选择针对性：效应成分无选择针对性。,补体系统的激活,补体活化的甘露糖结合凝集素（MBL）途径补体活化的经典途径补体活化的旁路途径,补体活化的经典途径（classicalpathway),由抗原抗体复合物（immunecomplex，IC）作为激活物的激活过程。阶段：识别阶段活化阶段攻膜阶段,激活剂：Ag-Ab复合物(IgG、IgM)参与成分：C1C9,识别阶段C1酯酶形成阶段,Ag-Ab结合Ab铰链区构象改变Fc段补体结合部位暴露C1与之结合,C1q,C1r,C1s,C1分子模式图,C1=1C1q+2C1r+2C1s,C1酯酶：活化的C1s，可作用于C4和C2。,C1q与IgM的结合,C1q与IgG的结合,活化阶段,即C3转化酶形成和C5转化酶形成阶段。活化的C1s依次酶解C4和C2，形成C3转化酶，进而酶解C3，形成C5转化酶。,C3转化酶的形成,C4,C4a,C4b,C4b,C2,C2b,C2a,C5转化酶的形成,C4b2a,C4b2a3b,C3,C3a,C3b,C5,C5b,C5a,攻膜阶段,C567复合体的形成,C5b,C7,C6,C5b67,攻膜复合体的形成Membraneattackcomplex，MAC,C8,C9,C5b9n,C5b678,免疫复合物,C1,C1,C4,C4b,C2,C2a,C4b2a,C3,C3b,C4b2a3b,C5,C5b,C6,C7,C8,C9,C56789MAC,+,识别阶段,活化阶段,攻膜阶段,C3转化酶,C5转化酶,C1酯酶,补体的经典激活途径,MACs的效应,补体活化的甘露聚糖结合凝集素途径(mannan-bindinglectin,MBL),由MBL结合病原体甘露糖残基引起的补体系统激活过程。阶段：识别阶段活化阶段攻膜阶段,激活剂：病原生物的甘露糖苷参与成分:MBL、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）C2-C9,MBL的立体结构,MBL是脊椎动物血清中一种急性期蛋白，能与甘露糖苷特异结合的钙离子依赖性凝集素分子。甘露糖苷主要存在于细菌、真菌、病毒和寄生虫的表面,MASP-MBL相关丝氨酸蛋白酶,激活过程,MBL途径起始于病原生物感染早期，炎性细胞因子诱导肝细胞合成MBL，导致血清内MBL等急性期蛋白表达增加。MBL通过识别病原生物表面甘露糖苷，促发补体激活。其激活过程与经典途径类似。,甘露糖残基,MBL,MASP,C4,C4b,C2,C2a,C4b2a,C3,C3b,C4b2a3b,C5,C5b,C6,C7,C8,C9,C56789MAC,+,识别阶段,活化阶段,攻膜阶段,C3转化酶,C5转化酶,补体活化的旁路途径Alternativepathway,C3b灭活受阻引起的补体系统激活过程。该过程不经过C1、C4、C2的活化，而是由于激活物的存在，为C3b提供稳定存在和级联活化的环境。该途径不依赖于抗体产生，在感染早期提供有效防御。,步骤：C3的活化与灭活C3灭活受阻C3正反馈,激活剂：某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4等参与成分：B、D、P因子、C3、C5-C9,C3的活化与灭活,C3自发水解,C3,C3a,C3b,C3b,H因子,I因子,iC3b,C3b的自发形成,C3b的降解,C3灭活受阻,C3b,C3bBb,C3bBb,C3bnBb,H因子,I因子,B因子,D因子,Ba,补体系统的旁路激活,C3转化酶,C5转化酶,C3的正反馈,C3正反馈环路,C4b2b,C3bBb,B因子,D因子,C3,C3b,C3bBb,不同途径补体系统激活的比较,经典途径,MBL途径,旁路途径,免疫复合物,病原体甘露糖残基,C1、C4、C2,MASP、C4、C2,病原体表面,C3、B、D,C3转化酶,C5转化酶,攻膜复合体,前端反应,末端通路,三条激活途径的主要不同点,补体的生物学作用,一、MAC介导溶菌、溶细胞效应二、活性片段介导的生物学作用1、调理素作用2、免疫复合物清除作用3、炎症介质作用4、促进B细胞活化作用,溶菌,溶细胞,补体的溶菌、溶细胞作用,抗体产生前、后均可激活,细菌,C3b受体,吞噬细胞（中性粒细胞/巨噬细胞）,补体的调理素作用,调理素：C3b、C4b和iC3b,抵抗外源性感染的主要防御机制参与免疫系统对凋亡细胞的清除,补体的炎症介质作用,补体裂解产物C4a、C2b、C3a、C5a都具有炎症介质作用，可引起机体的炎症反应：可促进对局部感染病原生物的清除也造成自身组织损伤或超敏反应的发生1.过敏毒素作用2.趋化作用3.激肽样作用,肥大细胞/嗜碱性粒细胞,过敏介质,C5a,C3a,过敏毒素作用,毛细血管通透性增高，平滑肌收缩,C3a、C4a和C5a又被称为过敏毒素,C3aR,C4aR,C5aR,C5a,趋化作用：促进吞噬细胞向抗原周围聚集。,中性粒细胞,单核-巨噬细胞,血管,组织,对免疫复合物的清除作用,机制：补体通过免疫黏附作用，参与清除循环IC循环IC可借助C3b与红细胞、血小板等表面的CR结合，经血流运至脾脏，被吞噬细胞清除。抑制IC形成并促进其溶解补体与Ig的结合可在空间上干扰新IC的形成，或使已形成的IC易被裂解。,免疫复合物,C3b受体,红细胞,补体的免疫黏附作用,补体系统各成分的生物学作用,吞噬细胞的激活与效应,1、PRR对分子模式的识别与激活2、清除与杀灭效应3、扩展适应性免疫作用,TLR的配体与激活,1、氧依赖杀菌机制反应性氧中间产物（ROI）系统反应性氮中间产物（RNI）系统2、氧非依赖杀菌机制（乳酸、溶菌素、防御素）3、胞外陷阱机制,吞噬、杀灭作用,一、T细胞介导的免疫应答二、B细胞介导的免疫应答,适应性免疫应答,抗原识别阶段antigen-recognizingphase淋巴细胞活化阶段lymphocyte-activatingphase抗原清除阶段antigen-eliminatingphase,T细胞介导的免疫应答,抗原识别阶段成熟T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽-MHC复合物发生特异性结合。,抗原识别阶段,抗原的提呈：APC-抗原-p-MHC-供TCR识别APC的协同刺激分子T细胞表面配体外源性抗原的提呈内源性抗原的提呈T细胞的抗原识别,激活抗原特异性Tcells,溶酶体/内体/MHCII类途径,胞质溶胶途径/MHCI类途径,抗原加工提呈的两条途径比较,溶酶体/内体途径胞质溶胶途径（endosomepathway）（cytosalpathway）抗原类型外源性抗原内源性抗原酶解部位内体蛋白酶体结合部位内体内质网结合分子MHCII类分子MHCI类分子提呈对象CD4+T细胞CD8+T细胞,APC与T细胞的非特异性结合依赖黏附分子APC与T细胞的特异性结合免疫突触形成,抗原识别的过程,T细胞与APC的非特异结合,ICAM：细胞间粘附分子CTLA：细胞毒性T细胞抗原,Tcells与APC表面黏附分子之间通过受体配体相互作用得以紧密接触，形成了一个瞬时性结构，该结构以TCR-MHC-抗原肽三元结构为簇状中心，周围环形分布着黏附分子。,T细胞与APC的特异结合免疫突触（immunologicalsynapse，IS）,免疫突触immunologicalsynapse，IS,MHCI,CD8,TCR,CD28,CD80,CD54,LFA-1（CD11a/CD18）,CD2,CD58,功能：有助于T细胞分辨潜在的抗原，提高TCR与MHC-抗原肽之间的亲和力，启动了T细胞的抗原识别和活化。,TCR,TCR,MHCII类分子,MHCI类分子,CD4,CD8,CD4+T细胞对抗原的识别,CD8+T细胞对抗原的识别,T细胞的“双识别”,Tcell,APC,细胞活化阶段,细胞活化阶段,CD4+T细胞的活化信号：第一信号：抗原刺激第二信号：共刺激信号-共刺激分子（CD28-CD80）CD8+T细胞的活化信号：1.与APC接触：信号同CD4+T细胞2.与靶细胞接触：第二信号来源于CD4+T细胞,TCR,MHC分子,CD4,CD28,CD80（B7）,CD4+T细胞,APC,活化第一信号,活化第二信号,CD4+T细胞的活化,TCR,MHC分子,CD8,CD28,CD8+T细胞,活化第一信号,APC,CD80（B7）,活化第二信号,CD8+T细胞的活化,TCR,MHC分子,CD8,CD28,CD8+T细胞,活化第一信号,靶细胞,CD8+T细胞的活化受阻,缺乏CD80,无第二信号,活化第二信号,活化第一信号,IL-2受体,CD4+T细胞,CD8+T细胞,IL-2,CD4+T细胞对CD8+T细胞的活化的辅助,靶细胞,APC,T细胞的增殖、分化,CD4T细胞的增殖、分化,+,CD8+T分化为Tc活化的T经历3个时相扩增相，无抗原刺激持续分裂7-10个轮次，使T细胞数量持续增多，并分化为效应细胞。收缩相，当抗原急剧下降后，效应T细胞可出现细胞凋亡，从而使T细胞数量减少。记忆相，部分T细胞转入静止状态，成为记忆T细胞,CD8T细胞的增殖、分化,+,抗原清除阶段,CD4+T细胞的清除机制CD8+T细胞的清除机制,CD4+细胞的效应作用机制,Th1Th2Th17,Th2细胞释放的细胞因子对B细胞的辅助作用,Th17分泌的IL-17等细胞因子能通过趋化炎症细胞浸润和前炎症因子的产生诱导炎症反应，有利于控制病原体的感染。,CD8+T细胞的清除机制,特异性直接杀伤靶细胞特点：具有抗原特异性受MHCI类分子限制杀伤高效性机制穿孔素-颗粒酶方式Fas-FasL方式TNF-TNFR方式,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,FasL基因,FasL,Fas,TCR,CD8+T细胞的效应作用机制,穿孔素,颗粒酶B,CTL,靶细胞,TNFR,TNF,细胞裂解,B细胞介导的免疫应答,一、抗原识别阶段二、细胞活化阶段三、抗原清除阶段,抗原识别阶段,MHC分子,CD4,T细胞,B细胞,TD抗原的识别过程,TCR,细胞活化阶段,3.,TD抗原激活B细胞的过程,抗原清除阶段,抗原清除阶段,抗体是B淋巴细胞介导的免疫应答中形成的唯一效应物质。抗体对抗原间接的清除作用：1、中和2、激活补体3、免疫调理4、ADCC5、诱导过敏反应,抗体的中和作用Ig的Fab段特异性识别和结合抗原后，通过空间位阻的方式导致抗原所具有的某些生物学活性消失的生物效应,靶细胞,病原体/毒素,抗体的补体激活作用,抗原,Fc受体,吞噬细胞,抗体的免疫调理作用,抗体,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用机制,NK,诱导过敏反应,IgE,FcRI,肥大细胞,过敏介质,变应原,免疫保护与免疫损伤,1、抗原清除机制的保护作用2、记忆细胞的保护作用,免疫保护,免疫损伤,1、免疫损伤与超敏反应2、超敏反应的类型3、超敏反应的机制,由免疫应答的效应产物对组织、细胞造成的损伤及引起的机体功能、代谢障碍。,免疫损伤（Immuneinjury）,超敏反应（hypersensitivity）,又称变态反应（allergy）或过敏反应：是指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同抗原刺激后，所引起的生理功能紊乱或组织器官损伤为主的特异性免疫应答。引起超敏反应的抗原称为变应原（allergen）,超敏反应,1963GellandCoombsClassification,过敏反应(速发型）,抗体介导的细胞毒反应（细胞溶解型）,免疫复合物型,迟发型超敏反应,免疫损伤类型Coombs&Gell分型过敏反应(速发型）型抗体介导的细胞毒反应（细胞溶解型）型免疫复合物反应（免疫复合物型）型迟发型超敏反应（迟发型）型细胞介导的细胞毒反应（迟发型）型,超敏反应的类型,超敏反应的机制,型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应,临床最常见，主要由IgE介导，可发生局部或全身。1、IgE的产生与肥大/嗜碱性粒细胞结合（致敏）2、肥大细胞的活化（发敏）3、过敏介质及其作用（效应）,型超敏反应机制,IgE介导的肥大细胞激活,IgE,FcRI,肥大/嗜碱性粒细胞,过敏介质,变应原,肥大细胞释放的过敏介质,血管活性胺类组胺、血清素花生四烯酸衍生物白三烯、前列腺素羟基化磷脂衍生物血小板活化因子（PAF）炎性蛋白与多肽嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）激肽原酶蛋白多糖硫酸软骨素、肝素,速发相：（数秒钟，组胺介导）血管扩张、毛细血管通透性增高器官平滑肌痉挛腺体分泌增加迟发相：（612h，白三烯、前列腺素D2、血小板活化因子等介导）嗜酸性粒细胞浸润性炎症IgE的反馈性增高,过敏介质的作用,病种举例,1、表现于粘膜的过敏反应哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏症2、表现于皮肤的过敏反应湿疹、荨麻疹（血管神经性水肿）3、表现于循环系统的过敏反应过敏性休克,型超敏反应,由IgG或IgM与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK参与下以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。机制：抗体介导的吞噬作用抗体介导的补体激活ADCC,抗原,Fc受体,吞噬细胞,抗体的促吞噬作用,抗体,补体依赖的细胞毒作用,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用机制,病种举例,1、抗同种异型抗体介导的细胞毒反应ABO血型不合引起的输血反应、Rh血型溶血反应(新生儿溶血)、移植物超急排斥反应2、抗药物抗体介导的细胞毒反应药物型溶血性贫血3、抗自身抗体介导的细胞毒反应自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜4、抗自身抗体介导的细胞刺激反应Graves病甲亢,型超敏反应,又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应。由于Ag-Ab形成免疫复合物（IC）未及时清除并沉积在局部或全身毛细血管基底膜，通过激活补体和血小板、粒细胞的参与，引起充血、水肿、粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,由许多分子抗原与抗体组成的凝聚物,免疫复合物,免疫复合物的清除,大分子免疫复合物-吞噬(调理作用)小分子免疫复合物-滤过、免疫粘附中等分子免疫复合物-免疫粘附(清除缓慢),免疫复合物沉积的原因,产生速度清除速度1.持续大量抗原存在2.吞噬细胞功能障碍3.补体成分缺陷,免疫复合物的沉积部位及影响因素,沉积部位:血管壁毛细血管基底膜影响沉积部位的因素:1.血流流速（缓慢）2.血管壁结构（迂回曲折）,IC介导的血管炎症反应（补体、血小板作用),病种举例,1、局部免疫复合物性炎症皮肤Arthus反应、外源性变态反应性肺泡炎2、循环免疫复合物病血清病、链球菌感染后肾小球肾炎RA,血清病,IV型超敏反应,由效应T细胞与相应抗原作用后引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。发生机制CD4+T细胞介导CD8+T细胞介导,TDTH,抗原肽,靶组织,细胞因子（IL-2、TNF、IFN-）,迟发型超敏反应性炎症机制,活化巨噬细胞,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,FasL基因,FasL,Fas,TCR,CD8+细胞介导的细胞毒反应机制,穿孔素,粒酶,Tc,靶细胞,迟发型超敏反应性炎症病种举例,1、感染性迟发型超敏反应结核、麻风、梅毒2、非感染性迟发型超敏反应多发性硬化症,细胞介导的细胞毒反应