《药理学》教学课件-药动学

,pharmacokinetics,第三章药动学,中药学院药理学教研室高建平,内容纲要,第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运第二-五节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第六节药动学基本概念及重要参数药时曲线，消除类型，房室模型生物利用度；表观分布容积；半衰期；坪值,基本要求,掌握药物转运方式、药动学。掌握药动学一些基本概念。熟悉影响体内过程的因素。,为什么学习、研究PK?,Optimizedrugtherapy!(1)Drugofchoice;(2)Howmuch(3)Howoften;(4)Howlong如：每次给药多少？一天给药几次？给药后什么时候开始起效？一次给药可以维持多久？哪种给药途径吸收好？给药后药物主要到达哪里？药物在哪里代谢？代谢产物是什么，是否也有作用？药物从哪里排出体外？需要多长时间能全部排出？肝肾功能不好这个药是否可以用？。,药动学内容之一：体内过程(ADME),吸收分布代谢排泄,血药浓度随时间变化的规律,药动学内容之二：,药动学定义,定义*:研究机体对药物的作用。吸收、分布、代谢及排泄过程血药浓度随时间变化的规律。,第一节药物的跨膜转运process,一生物膜：,膜的液态镶嵌式模型,二跨膜转运方式：,（一）*被动转运passiveprocess,定义：顺浓度差转运药物高浓度低浓度特点*：顺浓度差不耗能不需载体（无饱和、无竞争抑制）。.类别：脂溶扩散（简单扩散）*，水溶扩散（滤过）,1.脂溶扩散：,脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而转运影响脂溶扩散的因素*膜面积和膜两侧浓度差：越大，越易扩散。脂溶性：越大，越易扩散。解离度：离子型：脂溶性小，难扩散非离子型：脂溶性大，易扩散,环境pH弱酸性药：酸性环境非离子型多脂溶性大易扩散碱性环境反之弱碱性药:反之,膜两侧pH弱酸药易由酸性一侧进入碱性一侧。弱碱药，反之意义决定吸收、排泄的部位改变pH，解救中毒,例：1苯巴比妥类药物中毒，解救的主要措施之一是：（）尿液。（碱化？酸化？）2碱化尿液，弱碱性药物解离度（），重吸收（），排泄（）。（大，小，多，少？）3能在胃内吸收的为（）药物？（弱酸性？弱碱性？）,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,2.滤过（Filtration）,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,（二）.载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运,主动转运activetransport易化扩散（facilitatedtransport）,定义：(1)主动转运：逆浓度差转运药物低浓度高浓度耗能，载体(2)易化扩散：顺浓度差转运药物高浓度低浓度载体,特点*：需载体：有选择性，饱和性，竞争抑制现象主动转运耗能。,第二节吸收absorption,定义：药物从给药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程例：以下哪种给药方式无吸收过程？a口服b肌注c皮下d静注e舌下含服f皮肤,吸收途径1.消化道2.注射部位3.呼吸道4.皮肤吸收速度：吸入舌下肌内注射皮下注射口服直肠皮肤给药。,吸收速度?舌下，口服，直肠，肌内注射，皮下注射，吸入，皮肤给药,1.消化道吸收,口服：PO首过效应（first-passeffect）*：首关消除定义:P24胃：弱酸药小肠：最主要场所（弱酸或弱碱药）。原因直肠给药：避免消化道刺激口腔（舌下）：避免首过效应,影响口服吸收的因素*,1药物：理化性质，剂型，制剂工艺2机体：吸收环境pH、胃肠蠕动速度、血流量，等3.其他：首过效应、内容物，等。,2.注射给药：,皮下注射(subcutaneousinjection)肌内注射(intramuscularinjection）,3.呼吸道,气体：麻醉药肺泡吸收吸收迅速。注：颗粒直径2m时，通过肺泡吸收产生全身作用。,4.皮肤吸收,脂溶性药物通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,第三节、分布distribution,定义：药物从血液进入全身组织器官的过程。,1蛋白结合*结合型=非结合型呈现动态平衡。,影响因素*：,2.屏蔽现象（1）血脑屏障(BBB):血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障。（2）胎盘屏障：胎盘将母体与胎儿血液分开，起屏障作用。转运主要是简单扩散。多数药物均能进入胎儿。,3pH调控：,调节血浆及尿液pH，促进药物排泄。如：抢救巴比妥类药物或阿司匹林中毒的措施之一是（）(碱化尿液),4器官血流量和再分布,血流量，以肝中最多，肾、脑、心次之。脂肪组织是脂溶性药物的储库（再分布）。,5药物与组织的亲和力,碘-甲状腺钙-骨骼四环素-牙与骨骼,以下哪几条是影响药物分布的因素？A.药物理化性质B.组织器官血流量C.血浆蛋白结合率D.组织亲和力E.药物剂型F.首关消除G.给药途径H.血脑屏障作用,答案：（ABCDH）影响吸收的因素（AEFG）,第四节、代谢（生物转化）,biotransformation定义：药物在体内发生的化学结构变化。部位：肝脏（主要）其他组织。,代谢步骤和方式,PhaseI氧化、还原、水解,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排泄,引入或脱去基团(-OH、-C00H、-NH2、-SH),PhaseII结合,葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等与药物或I期反应代谢物,结果（意义）,1灭活绝大多数药物2.活化3.利于排泄脂溶性水溶性（少数情况：增毒，如对乙酰氨基酚，异烟肼，双氯芬酸，等）,.酶,专一性胆碱酯酶单胺氧化酶非专一性（肝药酶）细胞色素P450酶系统。（变异大，选择性低，易受药物影响）,1肝药酶诱导剂（enzymeinducer）*定义：增强药酶活性的药物作用：可影响自身或合用药物的代谢例：苯巴比妥，利福平，等2.药酶抑制剂（enzymeinhibiter）*（反）例：保泰松，香豆素类，等如何解释药物的自身耐受性？如巴比妥类,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,答案：ABDE,例：下列关于药酶诱导剂的叙述哪些正确()A.可加速被肝药酶转化的药物的代谢B.巴比妥类长期使用产生耐受性，因其为药酶诱导剂C.可使被肝药酶转化的药物血药浓度升高D.可能加速本身被肝药酶代谢E.使肝药酶活性增加,第五节排泄excretion,.定义：药物及代谢物排出体外的过程。,主要途径：1.肾脏2.胆汁：3.其他：呼吸道，乳汁，唾液，泪汗,1肾脏排泄：影响因素肾脏功能滤过：滤过率、分子大小重吸收：脂溶性易吸收-受pH影响分泌：有竞争现象,影响因素*：,如何解释：1、碱化尿液解救阿司匹林中毒？2、青霉素和丙磺舒合用，青霉素作用维持时间延长？,2胆汁排泄：,影响因素肝肠循环*：定义使药物排泄减慢。,3其他途径排泄：,乳汁排泄：弱碱性药（吗啡，阿托品）唾液、汗液、泪液排泄：很少。头发排泄：有毒金属的检测。,第六节、药动学基本概念,一药时曲线,时间-横坐标，血药浓度纵坐标定量分析药物在体内的动态变化。,二、消除类型：,1、一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：恒比消除（多数药物的消除方式）dC/dt=-kC2、零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)：恒量消除dC/dt=k3、混合型消除恒量消除恒比消除,代谢+排泄=消除体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,三、房室模型,一室模型：二室模型：,四.吸收参数：,生物利用度F*（bioavailability）定义：p34AUC：绝对生物利用度相对生物利用度,不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)100%,吸收速度：比较Tmax,五分布参数：,表观分布容积：假设药物均匀分布于各组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。（Vd=FD/C）数学概念，并不代表具体的生理空间。,Vd的临床应用意义：推测药物在体内的分布范围例如：地高辛：体内药量为0.5mg，血药浓度为0.78ng/ml，说明什么？（Vd=645L）,六消除参数,半衰期（t1/2）*定义：血药浓度下降一半所需时间。特点：t1/2反映药物消除快慢程度。药物消除时间为57个t1/2。按t1/2确定每天给药次数。肝肾功能不良者t1/2延长。,时间（半衰期t1/2),血药浓度C,Cmax：8mg/ml（消除百分比）1个t1/2：4（50%）2个t1/2:2（75%）3个t1/2:1（87.5%）4个t1/2:0.5（93.75%）5个t1/2:0.25（96.875%）,七.多次用药与坪值,1、稳态血药浓度(Css)，也称为坪值（plateau）.定义*：p36-37,图多次给药的时量曲线,时间（半衰期T1/2),血药浓度C,坪值的特点：,1)坪值高低正比于每日总剂量2)总剂量不变，坪值波动大小正比于每次药量3)趋坪时间与t1/2有关，恒为57个t1/2,每日用药总剂量不变，缩短或延长用药间隔时的时量曲线,每日给药间隔时间不变，而增加药物剂量时的时量曲线,（半衰期),（半衰期),2首剂加倍