非最终灭菌产品风险评估培训2015

车间生产工序风险点分析评估,HLC/2015.01.11,风险与质量风险控制点,源于药品的质量控制属性：一、无菌保障二、粒子、可见异物三、热原（内毒素）四、装量差异五、其他,风险与质量风险控制点,一、无菌保障：,风险与质量风险控制点,1、原材料和包装材料（内包材）中的微生物-风险在于其可能进入产品。质量风险控制方法：制定原辅料采购标准，规定微生物限度。（通常应不超过100CFU/g,并不得检出致病菌）进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。,风险与质量风险控制点,严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。2、生产环境：（A、B、C、D级）如能证明在动态下生产区的洁净度能符合标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。洁净区应配制设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。空调净化系统应保证持续稳定地运行。空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。,风险与质量风险控制点,精心设计、实施动态环境监测方案，保证数据能反映洁净区的实际情况。对环境监控结果时进行统计，反馈，做好CAPA。养成良好的个人卫生习惯和意识，与文件规定的行为一致。制定SOP明确规定发生异常及偏差的处理措施，诸如空调系统异常。,风险与质量风险控制点,3、生产设备：注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及CIP、SIP等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。设备CIP与SIP的方法应足够详细，应包含所有影响清洗效果的参数。清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌的最长存放时间应过验证。认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体）质量符合工艺要求。,风险与质量风险控制点,4、人员与生产操作：人员及其活动视为最大的污染源。生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。应配备质地良好的个人防护服装且有效的更衣程序及严格的执行管理制度。工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。使用质量可靠的药液除菌过滤器。（完整性）生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并做适当的质量风险评估措施。,风险与质量风险控制点,风险与质量风险控制点,人员管理：根据美国FDA数据分析，非最终灭菌制剂生产过程人员的污染达到药品总污染原因的95%，人员造成污染的主要原因有：皮肤碎屑、头发、呼吸、衣服，每天每人身上掉落的颗粒为107-109个，人身上微生物2-3个/cm2,据研究表明，当一个人穿着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5um微粒的数量：1、坐着，很慢的移动手臂或身体，很慢的行走，可以产生105-106个/分钟。2、不规则的猛烈运行产生107个/分钟或更多。,风险与质量风险控制点,发菌量：1、洁净室内穿无菌服静止时的发菌量为10-300个/分钟；2、躯体一般活动时的发菌量为150-1000个/（分钟.人）3、快步行走时发菌量为900-2500个/（分钟.人）,风险与质量风险控制点,5、微生物在产品中的增殖：活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急据增加。（在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。）根据经验和验证制定各步骤时限，生产过程中严格执行，发生偏差后应分批、取样。对各风险因素和风险控制方法效果评价。,风险与质量风险控制点,二、细菌内毒素风险与控制（主要源于两方面）：1、物料（原辅料、包装材料）本身携带的细菌内毒素。根据原辅粒在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。在成品生产中合理使用活性碳，一方面达到时降低细菌内毒素的目的，另一方面尽量控制活性炭产生的风险。可通过清洗及清洗验证消除包装材料携带内毒素的风险（西林瓶、胶塞的清洗灭菌）,风险与质量风险控制点,2、产品中能产生细菌内毒素的活微生物，能繁殖代谢产生。关键在于控制产品灌装前后微生物污染水平以及各工艺步骤的时限。,风险与质量风险控制点,三、微粒污染风险与控制：注射剂中的微粒来源非常广泛，可能的因素包括但不限于：原辅料和包装材料。生产环境。生产设备。药液稳定性。包装材料的兼容性等。人员工衣/清洁用抹布、更衣。,风险与质量风险控制点,风险评估的方法：进行风险评估所用的方法：FMEA方法（失效模式与影响分析），包括以下几点：1、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。2、风险判定：包括评价先前确认风险的后果、其基础建立在严重程度（S）、可能性（P）、可检测性（D）上。,风险与质量风险控制点,风险与质量风险控制点,风险与质量风险控制点,风险与质量风险控制点,RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度（S）、可能性（P）、可检测性（D），可获得风险优先系数（RPN=SPD）。RPN16或严重程度（S）=4（高风险水平）8RPN16（中等风险水平）RPN7（低风险水平）,风险与质量风险控制点,表1-1风险评估表（领料工序）,硅油作用与缺陷,作用：提高机器上塞率。缺陷：滴珠：硅油从密封件流到灌装线上注射药瓶的玻璃壁上面，会产生美观问题。水滴在密封件表面形成珠状被认为是很不美观的。浑浊：一种情形是硅油吸附在冻干粉针剂上，会在药物溶解时产生澄明度问题。对于蛋白质药物来讲，很小的肉眼无法看到的硅油珠子就可以导致药物的凝结，结果使药物变浑浊。微粒：硅油在水溶液中能结合成许多滴状物。当用灯检粒子计算仪器检测时，这些滴状物会被认为是固态微粒物质，而判定最终产品为不合格。跳塞（加入过多的情况）,表1-2风险评估表（物料准备阶段）,表1-3风险评估表（配液阶段）,表1-4风险评估表（滤液接收阶段）,表1-5风险评估表（灌装阶段）,表1-5A风险评估表（灌装阶段）,表1-5B风险评估表（灌装阶段）,表1-6风险评估表（转移及进出