药典动态与药品制剂质量研究及原始记录常见问题讨论--余立.ppt

药典动力学讨论，药物制剂质量研究及原始记录中常见问题，尤利亚8716，辅料及其他成分的干扰，降解产物，剂量，包装，稳定性，药物制剂研究的特点，药剂学特点，1，4，3，2，制定标准时应考虑的问题，增长，2008，2007，2006，2005，2004，2003，2002，2001，2000，常见研究错误，经验和借鉴，新药典动力学的作用新附录附录二药用辅料的定义和分类，提出其生产、储存和应用的原则要求。2.主体收集的医疗辅助材料有132个品种(62个新品种，52个修订品种)。05版中收集的氯仿是二类有毒有机溶剂。3.删除注射用辅料的质量、未收集医用辅料的附加标准、辅料对测定的干扰。1.避免使用2。消除辅料干扰的方法应明确。3.排除辅料的影响，辅料可能会默认为杂质，不应排除。没有影响，就有影响，就有定位，定位有困难，制剂通则有几个关键适应症的变化，修订后的12个制剂通则(共20种)注射剂、眼用制剂、酊剂胶囊、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、气雾剂、散剂、喷雾剂、凝胶剂、鼻用制剂、搽剂、搽剂、涂抹剂，以及片剂制剂通则的几个关键适应症的变化。1)锭剂定义：指在口腔中缓慢溶解(溶解)以产生(持久)局部或全身效果的片剂锭剂的溶解。除非另有规定，否则它在10分钟内不会分解或完全溶解。2005年版：除另有规定外，含片应按照崩解时限检查法(附录A)在30分钟内崩解。然而，该标准的主要内容仍然是：应符合与片剂有关的其他规定(附录一A)。2)分散片“分散均匀性”:检查方法：取6个试样，放入250毫升烧杯中，在15 25下加入100毫升水，摇匀3分钟，全部崩解，过2号筛。2005年版：取2片供试品，置于20和1的100毫升水中，摇匀3分钟。它们应该全部分解并通过2号筛。(1)定义：指直接用于眼部治疗的无菌制剂。2)基本分类和其他文本修正3)渗透压浓度无菌是强制性项目。微生物限度检查产品的工艺处方设计、生产环境升级和待测样品数量均会相应改变。收集和修订的注射品种数量增加。2005年版未修改品种数为346个(248注射液98粉针剂)，增加和修改的注射品种数增加。更新高效液相色谱鉴别：64个品种更新薄层色谱鉴别：11个品种更新红外鉴别：6 1个品种(1份原件)添加细菌内毒素检查：86个品种由热原变为精品；27个品种增加了抗高血压物质；3个品种过敏反应增加；4个品种增加了异常毒性；9个品种渗透压升高；25个品种增加颜色或溶液颜色；9个品种透明度增加或溶液透明度增加；7个品种增加了头孢菌素聚合物；6(老品种)增加了5-羟甲基糠醛；7个品种；注射制剂通则修改要点：1)静脉输注应尽可能与血液等渗，除非另有规定。以前，这是静脉输液的一般要求。新版要求该项目为静脉输液品种的强制性项目，包括氯化钠注射液(例外：不检查葡萄糖注射液)渗透压除非另有规定，静脉输液和椎管内注射应根据各品种和渗透压测定方法的规定进行检查，并应符合渗透压检查研究和标准制剂时，注意仪器浓缩液的线性范围可以适当稀释，但结果不能简单地乘以稀释倍数来出具报告以表明稀释情况！给小体积注射增加渗透压的目的是什么？胶体渗透压滴眼剂的渗透压和注射制剂一般原理的变化突出表明：2)注射用原辅料应从来源和生产环节等技术上严格控制，应符合注射用质量要求(热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求)。纯度要高，杂质要低，生物负荷要低。杂质的数量和数量，被污染的细菌、热原或细菌内毒素的数量和数量要从源头上控制，杂质控制、颗粒控制、安全控制，注射用原辅料要从源头、工艺等生产环节严格控制，要符合注射用质量要求。标准添加、杂质光谱的比较以及对注射用原料质量控制的重视应在制剂的应用材料中得到体现！注射用头孢他啶原料药中可见异物的检查：取本品5份，每份3.0g，加入1%碳酸钠溶液(用0.45m滤膜过滤)溶解，并依法检查(附录H)，应符合规定。头孢地嗪钠：取本品5份，每份2.0g，加入微粒检查水溶解，并依法检查(附录H)，应符合规定。一些品种，如碱性药物，与玻璃容器反应很长时间，产生白色斑点，白色块和玻璃碎片。有些品种，如甲硝哒唑，会与重金属反应产生不溶性物质。有些种类，如喹诺酮类，会腐蚀金属设备。一些品种，如胰岛素，以及从金属芯片中提取的生化大分子，容易产生蛋白质沉淀。有些品种，如头孢噻肟钠，成盐不完全，溶解度低，有白色斑点和白色块状，这是不合格的一些原因。控制生产环境和过程中的污染-异物检查药物与容器的相容性-内部异物检查活性成分的稳定性和溶剂/添加剂的稳定性-内部异物深刻理解“药物质量来自设计”并仔细进行处方研究/过程验证和稳定性检查！一、可见异物检查目的，用于注射用原料不溶性微粒的检查，头孢他啶：取本品3份，加入1%碳酸钠溶液(经0.45m滤膜过滤)溶解成每毫升含30毫克的溶液，根据法律检查(附录C)，每1克样品含10m以上微粒不得超过6000个，含25m以上微粒不得超过600个。头孢曲松钠：取本品3份，加水溶解，进行微粒检查，制成每1毫升含50毫克的溶液，并依法检查(附录C)。每1g样品中含有不超过6000个10m的微粒，不超过600个25m的微粒。对于注射用原料药，增加了不溶性微粒检查，以确保制剂能满足注射的要求。由于光致抗蚀剂法的结果仅与一定浓度范围内的样品溶液成比例，因此标准规定样品溶液浓度制备的不溶性微粒检查最多有11个规格，每1g样品中不超过6000个微粒，含量超过10m，不超过600个微粒，含量超过25m。加强对不溶性微粒等项目的控制，加强对不溶性微粒等项目的控制，检查注射用原料的不溶性微粒，检查可见异物/不溶性微粒，发现并分析无细节或趋势的原始记录问题，建议改变注射制剂的一般原则；3)严格限制注射用非水溶剂的用量，并根据品种进行相应的检查。除了植物油之外，2010年药典中还包括几十种非水溶剂注射剂，如乙醇、丙烯gl根据附录M，规定“应在90.0% 110.0%(毫升/毫升)之间”，并应增加一个有效项目指标甲氧基苯胺值。含有不饱和脂肪酸的品种应添加甲氧基苯胺值。含有不饱和脂肪酸的多烯酸乙酯(P272)药物在生产和储存过程中容易被氧化。初级氧化产物通常不稳定，并会进一步产生醛和其他化合物。甲氧基苯胺值(也称为对茴香胺值)是国际标准化组织推荐的评估此类降解产物的方法。欧洲药典附录2.5.36甲氧基苯胺值越高，变质越严重。测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可用350nm波长的紫外-可见分光光度法测定。添加一个有效项索引-甲氧基苯胺值。注：甲氧基苯胺试剂为无色晶体，有一定毒性。使用过程中应避免接触皮肤。如有错误，用水冲洗15分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需要当天配制使用。当异辛烷作为空白用于基线校正时，如果甲氧基苯胺冰醋酸溶液的测量吸光度超过0.2，则需要重新制备试剂。向试样溶液中加入0.25% 4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后，应避光。350纳米波长的吸光度随着时间的延长而缓慢增加。在测量前需要精确放置10分钟，以将误差降至最低。这项测试受水的影响很大。样品和试剂中存在水将导致反应不完全和测定值低。当样品中水分含量超过0.1%时，可按10g样品加1 2 g无水硫酸钠的比例去除水分后再测定。此外，应采用新打开的试验物品包装。注射制剂通则的变化强调了4)注射制剂中使用的添加剂浓度不得引起毒性或明显(过度)刺激。注射用辅料的名称应在标签或说明书上注明，抑菌剂的浓度也应注明。注射用无菌粉末应标明注射用溶剂(注射用抑菌剂时，应在标签上标明抑菌剂的名称和浓度；注射用无菌粉末，应注明使用的溶剂)，例如，当苯甲醇加入到盐酸林可霉素注射液中，并且人红细胞悬浮液与浓度低于80毫升(约8.6512毫克/毫升)的苯甲醇接触时，在37下60分钟内很少或没有溶血.当苯甲醇浓度高于80毫米时，溶血会增加。对于体内乙醇脱氢酶水平低的人，由于基因多态性而明确表达的乙醇脱氢酶2(ADH2)是3个等位基因 ADH2 * 1；ADH2 * 2；由于苯甲醇在血浆中的积累，Adh2 * 3的毒性很容易增加。注射液中添加剂(如防腐剂)的控制，当人红细胞悬液与浓度小于80毫升(约8.6512毫克/毫升)的苯甲醇接触时，在37下60分钟内几乎不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于80毫米时，溶血会增加。对于体内乙醇脱氢酶水平低的个体，很容易增加血浆中苯甲醇的浓度并增加其毒性。控制注射液中的添加剂(如防腐剂),体外试验表明，含有超过9.45毫克/毫升苯甲醇的盐酸林可霉素注射液加入到2%的普通兔红细胞悬液中后，至少会在2.5-3小时内引起红细胞变性。溶血会在4小时后发生，尤其是在含有20毫克/毫升苯甲醇的盐酸林可霉素注射液中。没有苯甲醇的人不会发生红细胞变性和溶血。为了控制注射液中的添加剂(如防腐剂)，所有的抑菌剂都有一定的毒性。制剂中抑菌剂的量应为最低有效剂量，最终包装容器中抑菌剂的有效浓度应低于对人体有害的浓度。中国药典2010年版首次在附录中纳入“抑菌剂有效性检验方法指导原则”，即为确保制剂中添加的抑菌剂的量在规定范围内，根据美国药典等国外药典，2010版药典中的一些品种一般控制在规定量的80% 120%。对注射剂中添加剂(如防腐剂)的控制，美国食品和药物管理局于1982年发出警告，禁止使用苯甲醇或调整新生儿配方。2008年12月，美国食品和药物管理局还要求制造商按照药品标签上的规定，按照其在处方中的重要性顺序，在药品标签上列出并清楚标记非活性成分，如苯甲醇。2010年药典盐酸林可霉素注射液(第二部P729)更新了苯甲醇检测项目，规定“苯甲醇每毫升不得超过9.45毫克”。控制注射中的添加剂(如防腐剂)，改变注射制剂的一般规则，5)容器橡胶塞.应具有足够的弹性和稳定性，倒置试验结果表明，多种头孢菌素类抗生素粉针剂可与丁基橡胶塞中的成分相互作用，形成不溶物，如：注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定，温度越高，溶液浊度越快。当溶液的透明度超过1时，很容易引起过敏反应。二。溶液澄明度不合格样品的皮肤被动过敏试验阳性率(31.6%)远远超过合格样品的过敏试验阳性率(0%)。过敏反应主要集中在浊度比2号标准比浊液浓的样品中，1号标准比浊液和2号标准比浊液之间的澄清度的样品不会引起过敏反应。因此，规定溶液的澄清度检查“不得超过浊度标准溶液1号”，是必要的、合理的、科学的。根据2009年湖北省评价抽样的结果，注射制剂通则的变化突出表明6)除非另有规定，容器应足够透明，以便于检查内容物。由于注射剂出厂检验中可见异物可能会遗漏，或者有些品种出厂后也可能产生内源性可见异物，因此在使用前必须在自然光下进行目视检查(避免阳光直射)。如果有异物，不得使用。注射制剂一般原则的变化强调了7)必要时应增加适当的安全检查。例如，异常毒性、过敏反应、溶血和凝血、抗高血压物质、热原或细菌内毒素等。由于一些药物(例如，从动物来源提取的多组分抗生素的生化药物等)的复杂组成和不清楚的组分结构，难以通过化学手段进行监测。)，以及杂质的异常毒性：可能污染生物毒性物质的物种(发酵)过敏反应：可能污染异源蛋白质或未知过敏反应物质的物种抗高血压物质：可能污染组胺、组胺样物质(腐败)、注射安全检查和附加安全监测项目的物种。诸如异常毒性和过敏反应等动物试验已被添加到生物来源品种中，这些品种的成分无法通过化学手段控制，其杂质也无法控制。例如，鱼精蛋白主要以鱼精蛋白硫酸盐和鱼精蛋白硫酸盐的形式存在于鱼的成熟睾丸组织中，并与DNA紧密结合，以核蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量小于10，000，由大约30个氨基酸组成，其中超过2/3是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。吸光度参考BP2008/EP6.0进行更新。根据产品的组成，如果在纯化步骤中去除了核酸和外源蛋白，在260280nm波长范围内的吸光度应该很小，但检测结果远超过BP2008/EP6.0中规定的0.1，增加有效的项目指标以加强安全监控，结合药物的制备方法和工艺特点，以及杂质的特殊性，建立专门的针对性检测项目。人类尿液制品已增加了乙肝表面抗原检测：重组品种如尿激酶、乌洛托品、乌洛托品、乌司他丁等。增加了菌体蛋白残基、外源DNA残基和生物活性检测，如重组人根据惯例的要求，在标准中增加“制备方法要求”,该要求来自人尿或动物组织。对于注射用原料或通过提取工艺制备的与伤口直接接触的制剂，在质量标准中增加“制备方法要求”以重申其生产工艺的安全要求。其他剂型(如口服制剂)的原料尚未在质量