新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法

1 新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法 the Approach and Methods in Drug Research the Approach and Methods in Drug Research 2 2 新药的定义新药的定义新药的定义新药的定义 ?在药物化学中，第一次用作药物的在药物化学中，第一次用作药物的 新的化学实体新的化学实体 New Chemical Entity，NCE New Chemical Entity，NCE ?新的药用化合物新的药用化合物 ?制成各种制剂供临床上使用制成各种制剂供临床上使用 3 3 New Chemical EntityNew Chemical EntityNew Chemical EntityNew Chemical Entity ?A new chemical entity (NCE) is a compound not previously described in the literature A new chemical entity (NCE) is a compound not previously described in the literature 4 4 新药研究的现状新药研究的现状新药研究的现状新药研究的现状 ?现使用的有近4000个化学药物现使用的有近4000个化学药物 ?每年以20-30个的速率增加每年以20-30个的速率增加 ?新药问世的速度减缓新药问世的速度减缓 随着药物数量的增加随着药物数量的增加 对治疗要求的提高对治疗要求的提高 5 5 新药设计的研究方法新药设计的研究方法新药设计的研究方法新药设计的研究方法 ?先导化合物的发现（Lead Generation）先导化合物的发现（Lead Generation） 为寻求新的先导化合物（Lead Compound）为寻求新的先导化合物（Lead Compound） 类型衍化类型衍化 ?先导化合物优化（Lead Optimization）先导化合物优化（Lead Optimization） 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物 系列设计系列设计 6 6 Lead generationLead generationLead generationLead generation ?Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity. Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity. 7 7 Lead optimizationLead optimizationLead optimizationLead optimization ?Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. 8 8 相互关系相互关系相互关系相互关系 ?先导化合物的发现先导化合物的发现 为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类 型， 为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类 型， ?先导化合物优化先导化合物优化 先导化合物的深入和发展先导化合物的深入和发展 ?两者相辅相成两者相辅相成 9 9 一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 ?1、从天然资源1、从天然资源 ?2、以现有的药物2、以现有的药物 ?3、用活性内源性物质3、用活性内源性物质 ?4、利用组合化学和高通量筛选4、利用组合化学和高通量筛选 1010 1 1 1 1、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导 ?植物植物 ?微生物微生物 ?动物动物 1111 植物成份作先导植物成份作先导植物成份作先导植物成份作先导 ?从中药青蒿中分离抗疟有效成分从中药青蒿中分离抗疟有效成分 ?青蒿素青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍 半萜过氧化物 （Artemisinin）为新型结构的倍 半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 O O O O O H H 1212 结构优化结构优化结构优化结构优化 ?蒿甲醚（Artemether）蒿甲醚（Artemether） ?青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 蒿甲醚 Artemether R= -CH3 青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2COOH O O O O H H OR 1313 微生物资源微生物资源微生物资源微生物资源 ?可得新药和供研究用的先导化合物可得新药和供研究用的先导化合物 ?近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生 素 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生 素 ?得到抗感染药物以外的新药得到抗感染药物以外的新药 1414 抗感染药物抗感染药物抗感染药物抗感染药物 ?用对-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用 不同-内酰胺酶作区别实验 用对-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用 不同-内酰胺酶作区别实验 ?得强力抑制-内酰胺酶活性的药物得强力抑制-内酰胺酶活性的药物 N O O H O OH H HO HO S NH2 硫霉素 N O O H O OH OH 克拉维酸 Clavulanic Acid 1515 增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物 ?近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到L- （4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸 近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到L- （4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸 分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N 能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数 目和水平 能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数 目和水平 OHO H OH O NH2 NH2O N H OH O 1616 增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物增强机体的免疫功能的药物 ?苯丁亮氨酸已上市苯丁亮氨酸已上市 用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗 ?苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成 为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个 新领域 苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成 为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个 新领域 NH2O N H OH O 1717 2 2 2 2、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物 ?（1）、用药物的副作用开发新药（1）、用药物的副作用开发新药 ?（2）、通过药物代谢研究得到先导物（2）、通过药物代谢研究得到先导物 ?（3）、以现有突破性药物作先导（3）、以现有突破性药物作先导 1818 （1 1 1 1）、）、）、）、用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药 ?药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用 其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用 细胞外液 治疗作用 副作用 治疗活性型药物 转 运 型 药 物 无治疗活性产物 刺激 刺激-效应关系 刺激-效应关系 副作用部位 疗效作用部位 蛋白质结合 刺激 1919 （1 1 1 1）、）、）、）、用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药 ?药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药 2020 从磺胺的副作用得到新药从磺胺的副作用得到新药从磺胺的副作用得到新药从磺胺的副作用得到新药 N NH S Cl S H2N O O O O H N NH S Cl S H2N O O O O 氯噻嗪氢氯噻嗪 ChlorpropamideGlibenclamide S N H NH O OO N H O Cl O S N H O OO Cl N H 2121 （2 2 2 2）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物 ?体内代谢体内代谢 可能被活化可能被活化 也可能被失活也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物 转运型 治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液 治疗活性型药物 转 运 型 药 物 无治疗活性产物 蛋白质结合 代谢活化 代谢降解 2222 （2 2 2 2）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物）、药物代谢研究得到先导物 ?药物研究的先导物药物研究的先导物 选择其活化形式选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构 ?采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大 采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物甚至直接得到比原来药物更好的药物 2323 活性代谢物作药物活性代谢物作药物活性代谢物作药物活性代谢物作药物 ?抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 N R N N R 丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H 阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H 2424 （3 3 3 3）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导 ?近年来随着生理生化机制的了解，得到 了一些疾病治疗的突破性的药物 近年来随着生理生化机制的了解，得到 了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了 较大的成功， 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了 较大的成功， ?原型药物（Prototype Drug）原型药物（Prototype Drug） ?随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-tooMe-too”药物药物 2525 “ “MeMeMeMe- - - -tootootootoo” ”药物药物药物药物 ?特指具有自己知识产权的药物特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当 ?以现有的药物为先导物进行研究以现有的药物为先导物进行研究 避开避开“专利专利”药物的产权保护的新药研究，药物的产权保护的新药研究， 2626 MeMeMeMe- - - -too drugtoo drugtoo drugtoo drug ?A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. 2727 “ “MeMeMeMe- - - -tootootootoo” ”药物药物药物药物 ?知识产权的保护促进了更多的高水平的 新药研究，推动了药物研究的发展 知识产权的保护促进了更多的高水平的 新药研究，推动了药物研究的发展 ?“Me-tooMe-too”药物的研究对于我国的新药研 究有特别重要的意义 药物的研究对于我国的新药研 究有特别重要的意义 2828 “ “MeMeMeMe- - - -tootootootoo” ” 研究要点研究要点研究要点研究要点 ?找到不受专利保护的相似的化学结构找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原有时还可能得到比原“突破性突破性”药物活性更好 或有药代动力学特色的药物 药物活性更好 或有药代动力学特色的药物 兰索拉唑奥美拉唑 N H N O S O N O N O N H N S O F F F 2929 3 3 3 3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物 ?人体被化学信使所控制人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）（生理介质或神经递质） ?体内存在一个非常复杂的信息交换系统，体内存在一个非常复杂的信息交换系统， ?每一个信使都具各特殊的功能每一个信使都具各特殊的功能 ?在其作用的特定部位被识别在其作用的特定部位被识别 3030 疾病与治疗疾病与治疗疾病与治疗疾病与治疗 ?患病时机体失去了平衡患病时机体失去了平衡 ?而药物治疗，就是用外源性的化学物质 （信使），来帮助机体恢复平衡 而药物治疗，就是用外源性的化学物质 （信使），来帮助机体恢复平衡 3131 合理药物设计合理药物设计合理药物设计合理药物设计 ?（Rational Drug Design）（Rational Drug Design） ?根据对生理病理的了解来研究新药根据对生理病理的了解来研究新药 ?针对与该生理活动有关的酶或受体来设 计药物 针对与该生理活动有关的酶或受体来设 计药物 ?内源性的神经递质，内源性的受体激动 剂成为药物研究的先导化合物 内源性的神经递质，内源性的受体激动 剂成为药物研究的先导化合物 ?西咪替丁西咪替丁 3232 4 4 4 4、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选 得到先导化合物得到先导化合物得到先导化合物得到先导化合物 ?组合化学组合化学 ?高通量筛选高通量筛选 3333 组合化学组合化学组合化学组合化学 ?在1980s初，新药研究的思路在1980s初，新药研究的思路 ?组合化学（Combinational Chemistry）组合化学（Combinational Chemistry） 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品 库进行同步的合成和筛选 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品 库进行同步的合成和筛选 3434 组合化学的化合物库组合化学的化合物库组合化学的化合物库组合化学的化合物库 ?将一些基本小分子，通过化学或生物合 成的手段装配成不同的组合 将一些基本小分子，通过化学或生物合 成的手段装配成不同的组合 如氨基酸、核苷酸、单糖等，如氨基酸、核苷酸、单糖等， ?得到大量具有结构多样性的特征分子得到大量具有结构多样性的特征分子 ?被称被称“非合理药物设计非合理药物设计” （Irrational Drug Design）（Irrational Drug Design） 其研究策略完全不同于合理药物设计。其研究策略完全不同于合理药物设计。 3535 混分法的合成混分法的合成混分法的合成混分法的合成 Mix-split method 3636 化合物库的筛选化合物库的筛选化合物库的筛选化合物库的筛选 FE D G 3737 高通量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选 ?酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定 ?做药物作用的靶标做药物作用的靶标 ?建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模 型 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模 型 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选 ?自动化操作系统自动化操作系统 ?可以实现大数量、快速、微剂量的筛选可以实现大数量、快速、微剂量的筛选 ?组合化学能否实施的一个关键组合化学能否实施的一个关键 3838 组合化学组合化学组合化学组合化学 + + + + 高通量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选 ?构建大量不同结构的化合物库构建大量不同结构的化合物库 不进行混合物的分离不进行混合物的分离 ?通过高通量筛选，找出其中具有生物活 性的化合物 通过高通量筛选，找出其中具有生物活 性的化合物 再确定活性化合物的结构再确定活性化合物的结构 ?对无活性的化合物不做分离、结构确证对无活性的化合物不做分离、结构确证 ?节约大量的人力物力节约大量的人力物力 3939 4040 二、先导化合物的优化方法二、先导化合物的优化方法二、先导化合物的优化方法二、先导化合物的优化方法 ?采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换 ?前药设计前药设计 ?软药设计软药设计 ?定量构效关系研究定量构效关系研究 4141 1 1 1 1、采用生物电子等排体进行替换、采用生物电子等排体进行替换、采用生物电子等排体进行替换、采用生物电子等排体进行替换 ?电子等排体电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 ?“生物电子等排体生物电子等排体” 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子等排体有时这也被称作非经典的电子等排体 4242 经典的电子等排体经典的电子等排体经典的电子等排体经典的电子等排体 ?（1）、一价电子等排体（1）、一价电子等排体 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S卤素和XHn基团，X=C、N、O、S ?（2）、二价电子等排体（2）、二价电子等排体 R-O-RR-O-R、R-NH-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-CH2-R、R-Si-R、R-Si-R ?（3）、三价电子等排体（3）、三价电子等排体 -N=、-CH=-N=、-CH= ?（4）、四价电子等排体（4）、四价电子等排体 =C=、=N=、=P= =C=、=N=、=P= 4343 非经典的电子等排体非经典的电子等排体非经典的电子等排体非经典的电子等排体 ?（1）、可替代性基团（1）、可替代性基团 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- ?（2）、环与非环结构的替代（2）、环与非环结构的替代 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可 用苯骈咪唑环替代 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可 用苯骈咪唑环替代 保留了多巴胺激动活性保留了多巴胺激动活性 4444 雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁 ?以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替 丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替 丁和法莫替丁 ?它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 N N H S H N H N N N 4545 成功的例子成功的例子成功的例子成功的例子 ?在半合成抗生素中，环内等价电子等排在半合成抗生素中，环内等价电子等排 体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应 用较多。用较多。 ?局部麻醉药局部麻醉药 ?巴比妥类药物巴比妥类药物 ?抗代谢类抗肿瘤药物抗代谢类抗肿瘤药物 ?精神病治疗药物精神病治疗药物 4646 一般方法一般方法一般方法一般方法 ?利用生物电子电子等排体对先导化合物 中的某一个基团逐个进行替换得到一系 列的新化合物 利用生物电子电子等排体对先导化合物 中的某一个基团逐个进行替换得到一系 列的新化合物 ?对得到的化合物进行药理筛选对得到的化合物进行药理筛选 ?得到比先导化合物更优的化合物或药物得到比先导化合物更优的化合物或药物 4747 2 2 2 2、前药设计、前药设计、前药设计、前药设计 ?如果药物经过化学结构修饰后得到的化 合物，在体外没有或很少有活性在生物 体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时 如果药物经过化学结构修饰后得到的化 合物，在体外没有或很少有活性在生物 体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时 ?称原来的药物为称原来的药物为母体药物母体药物（Parent Drug）（Parent Drug） ?修饰后得到的化合物为修饰后得到的化合物为前体药物前体药物，简称 前药（Prodrug） ，简称 前药（Prodrug） 4848 前药研究的目的前药研究的目的前药研究的目的前药研究的目的 ?利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。 ?增加药物的代谢稳定性增加药物的代谢稳定性 ?提高作用选择性提高作用选择性 ?消除药物的副作用或毒性以及不适气味消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ?适应剂型的需要适应剂型的需要 4949 增加药物的体内代谢稳定性增加药物的体内代谢稳定性增加药物的体内代谢稳定性增加药物的体内代谢稳定性 ?羧苄青霉素羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 ?侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收 N S O COOH NH O COOH N S O COOH NH O O O 羧苄青霉素茚满酯 5050 雌二醇成酯雌二醇成酯雌二醇成酯雌二醇成酯 ?雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂 ?与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂 可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效 作用时间可持续数周作用时间可持续数周 雌二醇 R= R= H 雌二醇二丙酸酯 R= R =COCH2CH3 雌二醇庚酸酯 R= H R= CO(CH2)5CH3 雌二醇戊酸酯 R= H R= CO(CH2)3CH3 雌二醇苯甲酸酯 R= H R= COC6H5 RO OR 5151 提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效 ?如果化合物具有较高毒性，但对病理组 织细胞有良好治疗作用 如果化合物具有较高毒性，但对病理组 织细胞有良好治疗作用 ?则可以在药物分子上引入一个载体，使 药物能转运到靶组织细胞部位 则可以在药物分子上引入一个载体，使 药物能转运到靶组织细胞部位 ?通过酶的作用或化学环境的差异使前药 在该组织部位分解，释放出母体药物来， 以达到治疗目的。 通过酶的作用或化学环境的差异使前药 在该组织部位分解，释放出母体药物来， 以达到治疗目的。 5252 氮芥成环磷酰胺氮芥成环磷酰胺氮芥成环磷酰胺氮芥成环磷酰胺 ?本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代 谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有 烷基化活性 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代 谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有 烷基化活性 ?对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组 织代谢酶系的差异 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组 织代谢酶系的差异 N H PO N Cl Cl O HN Cl Cl 氮芥环磷酰胺 5353 肠道用药肠道用药肠道用药肠道用药 ?泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时 达不到肠道下段，不能发挥作用 泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时 达不到肠道下段，不能发挥作用 ?乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道 碱性水解生成母体药物发挥作用 乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道 碱性水解生成母体药物发挥作用 5454 消除苦味的前药消除苦味的前药消除苦味的前药消除苦味的前药 ?苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故 ?克服苦味的方法克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物 ?药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉 5555 无味奎宁无味奎宁无味奎宁无味奎宁 ?利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁 ?适合于小儿应用适合于小儿应用 N N O O H HO O 奎宁碳酸乙酯 5656 增加水溶性的前药增加水溶性的前药增加水溶性的前药增加水溶性的前药 ?在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性， 以利于注射给药 在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性， 以利于注射给药 ?倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子 中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良 好水溶性的盐类，可以制成针剂 倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子 中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良 好水溶性的盐类，可以制成针剂 ?在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥 作用。作用。 5757 3 3 3 3、软药设计、软药设计、软药设计、软药设计 ?“硬药硬药” 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻 击的有效药物，以避免有害代谢物的产生 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻 击的有效药物，以避免有害代谢物的产生 ?“软药软药” 容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径 和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径 和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外 ?软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用 5858 阿曲库铵阿曲库铵阿曲库铵阿曲库铵（AtracuriunAtracuriunAtracuriunAtracuriun） ?在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的 强吸电子作用，可进行Hoffmann消除 在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的 强吸电子作用，可进行Hoffmann消除 ?链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 ?避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒 N+ O O O O O O N+ O O O O O O 5959 4 4 4 4、定量构效关系研究、定量构效关系研究、定量构效关系研究、定量构效关系研究 ?一般的构效关系的研究一般的构效关系的研究 根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的 有无或趋势 根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的 有无或趋势 ?定量构效关系定量构效关系 用数学函数式表示同类药物结构变化后活性 的变化 用数学函数式表示同类药物结构变化后活性 的变化 ?Quantitative Structure-Activity Relationships Quantitative Structure-Activity Relationships 6060 定量构效关系的建立定量构效关系的建立定量构效关系的建立定量构效关系的建立 ?在二十世纪六十年代在二十世纪六十年代 ?Hansch和藤田确定了定量地研究构效关 系的科学构思和方法 Hansch和藤田确定了定量地研究构效关 系的科学构思和方法 Hammett在三十年代提出 ，取代基的电性或 立体效应对反应中心的影响可以定量地评价 并可外延的原则 Hammett在三十年代提出 ，取代基的电性或 立体效应对反应中心的影响可以定量地评价 并可外延的原则 用于处理药物分子与生物系统相互作用和化 学结构的关系 用于处理药物分子与生物系统相互作用和化 学结构的关系 6161 定量构效关系使用的参数定量构效关系使用的参数定量构效关系使用的参数定量构效关系使用的参数 ?试图在化合物的化学结构和生物活性之 间，用统计数学的方法建立定量的函数 关系 试图在化合物的化学结构和生物活性之 间，用统计数学的方法建立定量的函数 关系 )(xfy = 1）生物活性参数1）生物活性参数 2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数 6262 生物活性参数生物活性参数生物活性参数生物活性参数 ?由生物效应及相应的剂量两者来表示由生物效应及相应的剂量两者来表示 ?定性和定量两种生物活性数据定性和定量两种生物活性数据 ?有无活性的定性数据，在定量构效关系 中使用极少 有无活性的定性数据，在定量构效关系 中使用极少 ED50, TD50, TD50/ED50, LD50ED50, TD50, TD50/ED50, LD50 +, +, +, - 抗过敏试验，兔Arthus 反应法 +, +, +, - 抗过敏试验，兔Arthus 反应法 6363 化学结构参数化学结构参数化学结构参数化学结构参数 ?定量表示化合物的结构特征定量表示化合物的结构特征 电性参数电性参数 立体参数立体参数 疏水参数（脂水分配参数）疏水参数（脂水分配参数） 结构参数结构参数 )(xfy = 6464 参数的获得参数的获得参数的获得参数的获得 ?需用化合物需用化合物测定测定 ?可根据已有数据进行可根据已有数据进行计算计算 可推算未合成的化合物的数据可推算未合成的化合物的数据 进行活性预测进行活性预测 6565 电性参数电性参数电性参数电性参数 C O O R R C O O - R + R O H 6666 疏水性参数疏水性参数疏水性参数疏水性参数 6767 立体参数立体参数立体参数立体参数 6868 VerloopVerloopVerloopVerloop多维立体参数多维立体参数多维立体参数多维立体参数 ?L、B1B4L、B1B4 可从原子的Van Der Waals半径及键长键角 计算 可从原子的Van Der Waals半径及键长键角 计算 6969 HanschHanschHanschHansch方程的导出方程的导出方程的导出方程的导出 ?根据药物作用的大小的两个决定因素根据药物作用的大小的两个决定因素 1、到达受体表面药物的浓度1、到达受体表面药物的浓度 ?到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数logP决 定 到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数logP决 定 2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性 ?Hansch导出Hansch导出 7070 HanschHanschHanschHansch方程的推导方程的推导方程的推导方程的推导 ?药物产生活性的强弱取决于受体表面药 物浓度，药物与受体的内在活性 药物产生活性的强弱取决于受体表面药 物浓度，药物与受体的内在活性 BA 生物活性BA 生物活性 A 几率A 几率 Kx 限速的平衡常数Kx 限速的平衡常数 7171 HanschHanschHanschHansch方程的推导方程的推导方程的推导方程的推导 ?几率符合正态分布，影响随机运行的因 素为logP 几率符合正态分布，影响随机运行的因 素为logP = b PP aPfA 2 )lg(lg exp)(lg 0 x CK b PP a dt BAd = 2 )lg(lg exp )(0 7272 HanschHanschHanschHansch方程方程方程方程 为logP的抛物线方程为logP的抛物线方程 当logP用代替时可得当logP用代替时可得 ksEskklogPk(logP)-k C 1 lg432 2 1+= KdEscb-a C 1 lg 2 += 7373 抛物线方程抛物线方程抛物线方程抛物线方程 ?表明药物有最适的logP（即logPo）或 （即o） 表明药物有最适的logP（即logPo）或 （即o） 在logPo（或o）时，药物具有最大的生物 活性 在logPo（或o）时，药物具有最大的生物 活性 ?、Es或其他电性参数、立体参数，来表 示药物与受体间相互作用的情况 、Es或其他电性参数、立体参数，来表 示药物与受体间相互作用的情况 7474 定量构效关系方法的实施和应用定量构效关系方法的实施和应用定量构效关系方法的实施和应用定量构效关系方法的实施和应用 化合物的设计化合物的合成验证QSAR 测定生物活性 确定结构参数 计算QSAR方程 新一轮研究 7575 简介简介简介简介 ?近三十年来，发表的定量关系式已逾千个近三十年来，发表的定量关系式已逾千个 ?在预测 等方面均取得了一定的成绩在预测 等方面均取得了一定的成绩 同源物的生物活性同源物的生物活性 药物选择性药物选择性 药物代谢动力学的研究药物代谢动力学的研究 及了解药物作用机制及了解药物作用机制 )(xfy = 7676 西咪替丁链端脒基上的取代基研究西咪替丁链端脒基上的取代基研究西咪替丁链端脒基上的取代基研究西咪替丁链端脒基上的取代基研究 7777 药物药物药物药物AM715AM715AM715AM715的发现的发现的发现的发现 ?1962年发现萘啶酸具有制菌作用1962年发现萘啶酸具有制菌作用 ?古贺等人利用喹啉酮酸为母体古贺等人利用喹啉酮酸为母体 考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影 响 考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影 响 Nalidixic acid NN OO OH R7N OO OH R6 R8R1 7878 6 6 6 6- - - -位取代基位取代基位取代基位取代基 ?考查、m、p、F、R、Es、MR等参数考查、m、p、F、R、Es、MR等参数 3.924.37Es-3.32Es MIC 1 lg(6) 2 (6)+= n=8 R=0.989 S=0.108 Es(6)0=-0.66n=8 R=0.989 S=0.108 Es(6)0=-0.66 发现Es与生物活性有显著的相关发现Es与生物活性有显著的相关 7979 8 8 8 8- - - -位取代基位取代基位取代基位取代基 ?n=7 R=0.978 S=0.221 B4(8)0=1.83n=7 R=0.978 S=0.221 B4(8)0=1.83 30. 13.73B-1.02B MIC 1 lg4(8) 2 4(8)+= 8080 6 6 6 6，7 7 7 7，8 8 8 8位单取代化合物位单取代化合物位单取代化合物位单取代化合物 1.25B79. 31.02B-I36. 14.21Es-3.24Es MIC 1 lg4(8) 2 4(8)(6) 2 (6)+= n=25 R=0.9789 S=0.205 n=25 R=0.9789 S=0.205 （3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。（3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。 （3）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65 B4(8)=1.84 I=1 （3）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65 B4(8)=1.84 I=1 即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。 8181 对对对对7 7 7 7- - - -位取代基进行考查位取代基进行考查位取代基进行考查位取代基进行考查 99. 5I71. 00.68-0.24 MIC 1 lg 7 2 7 += n=22 R=0.94 S=0.24n=22 R=0.94 S=0.24 I 指示变量I 指示变量 ?当取代基中有NCO结构时I=1当取代基中有NCO结构时I=1 ?式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利 最适的值为-1.38。哌嗪基的值为-1.74 最适的值为-1.38。哌嗪基的值为-1.74 8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角 度来考虑，以没有取代基较易合成 8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角 度来考虑，以没有取代基较易合成 8282 对对对对1 1 1 1- - - -位考查位考查位考查位考查 ? n=8 R=0.955 S=0.126 L(1)0=4.17n=8 R=0.955 S=0.126 L(1)0=4.17 乙基的L=4.11，故为适当的取代基乙基的L=4.11，故为适当的取代基 2.004.10L2-0.49L MIC 1 lg(1)(1)+= 8383 研究结果研究结果研究结果研究结果 ?合成在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位 为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM7