干扰素(interferon,IFN).ppt

interferonIFN）,概述干扰素的分类及其理化特性干扰素的生物学活性干扰素的诱导产生及其机理干扰素的效应机理干扰素的生物学功能及其作用机制干扰素在临床方面的应用干扰素的开发前景,一、概述,1.定义：干扰素是指动物机体细胞，在干扰素诱生剂作用下，产生的一组低分子量的具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用等高度生物学功能的糖蛋白。,2.干扰素是细胞基因组自我稳定的反应产物，调节细胞功能，防御外来物质尤其是核酸的入侵，维持细胞的正常生理状态。3.根据对干扰素基因核酸序列分析结果表明，它早于510亿年前就于生物细胞中存在，是生物体内普遍存在的一类古老的保护因子。,二、IFN的分类及理化特性,根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，分为IFN-、IFN-、IFN-。IFN-属于IFN-家族，在结构和大小方面与IFN-稍有差异，但抗原性有较大的不同。干扰素都具有相似的生物学活性，都结合同一细胞表面受体，因此统称型干扰素。型干扰素虽然有很多，但编码基因都没有内含子。,干扰素称为型干扰素。IFN-有17个以上不同的基因编码，IFN-、IFN-的基因只有一个。,三、干扰素的生物学活性,1.高度的生物活性IFN具有广谱抗病毒活性，一种IFN可以抑制多种病毒，但抑制水平却因不同病毒种类及血清型而不同。IFN还能抑制病毒以外其他微生物的生长，抑制细胞分裂，抑制肿瘤细胞增殖和参与调节免疫应答。,2.相对的种属特异性即某一种属动物（或组织培养的细胞）产生的干扰素只能对同种属或种属非常接近的动物或细胞有保护力，即IFN活力在同种细胞上高，在异种细胞上低。3.微弱的抗原性用干扰素免疫异种动物，要长达半年之后才会产生中和抗体。,四、IFN的产生及诱导机理,1.干扰素诱生剂极其原理定义：能够诱导IFN基因表达的物质称为干扰素诱生剂（inducers）。病毒（NDV）等RNA病毒，细胞内感染的微生物，肝细胞RNA，双股RNA、IL-2、IL-1、TNF等细胞因子都可以诱导产生干扰素。,在一般情况下，IFN的基因抑制物同结合于IFN的基因上，抑制复制酶系统，因而使IFN基因处于抑制状态。当诱生剂作用于细胞膜后，使IFN基因脱抑制，IFN操纵子得以脱抑制，开始转录，合成mRNA并转移到胞浆，翻译成前体，切掉信号肽后，分泌到胞外。,调节型干扰素产生的机制在转录和转录后水平，细胞受到刺激后迅速发生转录，达到高峰后即停止；此时尽管有诱生剂的持续存在，转录终止仍然发生，即终止不是IFN反馈抑制的结果。,五、干扰素的效应机理,干扰素信号转导过程演示,信号转导及转录活化蛋白（STAT),蛋白激酶类（JAK),诱导基因顺式激活序列,效应蛋白,1.2，5A合成酶，聚合ATP，合成腺苷酸寡聚体，后者活化细胞内核酸内切酶（RNA酶L)，从而裂解病毒RNA，达到抗病毒的目的。2.PKR（蛋白激酶），PKR是一种双股RNA依赖的丝氨酸/苏氨酸激酶。经干扰素处理的细胞，被低剂量的双股RNA激活后首先自身磷酸化，然后合成真核细胞的蛋白合成起使因子（eIF)的亚单位，导致其在循环受到抑制，蛋白翻译不能起使。,3.Mx蛋白是一种GTP酶，可以抑制正粘病毒的复制，主要通过抑制病毒的转录酶发挥作用。,六、干扰素的功能及其作用机制,1.抗病毒作用：感染病毒的细胞释放的IFN,与临近的正常健康细的膜特异性受体结合，起着第一信号的作用，激活某些抗病毒基因的转录表达，产生一组抗病毒物质。(正常情况下，抗病毒蛋白基因受到抑制)例如蛋白激酶，磷酸二脂酶等，能破坏细胞核糖体转译病毒蛋白或降解mRNA，有的还能抑制转录酶，阻止mRNA的形成，还有的能抑制病毒DNA和RNA的合成.,2.抗肿瘤作用,1）抑制肿瘤病毒的增殖，但必须连续使用2）抑制肿瘤细胞增生，其作用随肿瘤细胞的增加而增强（抑制癌基因的表达）3）改变瘤细胞表面的性能，诱发新的抗原，从而易被免疫监视细胞识别，并加以排斥4）通过免疫调节作用，增强机体抗肿瘤能力，如激活巨噬细胞，增强NK和ADCC效应。,3.免疫调节作用,IFN具有很强的免疫调节作用，特别是IFN-。使用剂量不同，作用不同。较大剂量的干扰素如106107单位，在细胞免疫方面，抑制T细胞增殖，主要是DNA合成受阻；影响迟发型变态反应异体组织移植排斥反应的发生；在体液免疫方面，可抑制初次抗体反应和再次抗体反应：既可抑制IgM也可以抑制IgG的合成，还可抑制IgE的合成与,较小剂量的干扰素对T和B细胞的功能明显增强，如用200800u/ml干扰素处理T细胞时，可使T细胞的功能显著增强，用20008000u/ml的干扰素处理“低反应”的B细胞时，可使形成抗体的细胞明显增加。,7.IFN的临床应用,人们根据干扰素的多种生物学活性及功能，在临床上进行了广泛的应用：干扰素商品化制剂主要为重组型，治疗乙型肝炎、T细胞白血病、AIDS等。（副作用与剂量，输入途径和用药时间有关，主要是流感样征候群。停用后快速、完全恢复。）干扰素主要用于治疗类风湿性关节炎及慢性肿瘤性疾病。,八、开发前景,1.建立IFN大型动物生物反应器2.新型免疫佐剂3.功能更加个性化的重组干扰素4.更加广