医学免疫学第版主要组织相容性复合体

第八章 主要组织相容性复合体 及其编码分子,中南大学免疫学教研室 黎明,MHC的发现,前言,组织相容性（histocompatibility）：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。移植排斥反应移植抗原主要组织相容性抗原 MHC（主要组织相容性复合体）组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体特异性的组织抗原。,前言,主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC) 是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节、免疫监视中发挥重要作用.,前言,主要组织相容性复合体：小鼠的MHC称为H-2人的MHC称为人类白细胞抗原 Human Leukocyte Antigen, HLA 基因HLA基因/HLA基因复合体 编码产物HLA分子/HLA抗原,前言,主要组织相容性复合体：两个重要特性多基因性多态性,基因：有遗传信息的DNA片段,是控制生物性状的基本遗传单位。等位基因：同源染色体上同一位置，控制相对性状的不同形态的基因基因型:指生物的遗传型，即控制性状的基因组合类型。表型：又称性状，是基因型和环境共同作用的结果。 纯合子指同一位点 (locus) 上的两个等位基因相同的基因型个体,即遗传因子组成相同, 如AA,aa 杂合子指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体，如Aa,第一节 MHC结构及其多基因特性,AB,AO,ABO血型系统,BO,OO,纯合子,杂合子,基因型,表现型(血型）,AB,A,B,O,等位基因 A、B、O,基因型,A,O,B,O,多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座 位组成，其编码产物具有相同或相似 的功能。MHC组成: 经典的I类基因 编码产物参与抗原提呈 经典的II类基因 T细胞活化、免疫调控 免疫功能相关基因 参与及调控固有免疫,第一节 MHC结构及其多基因特性,一、经典的MHC I类基因和II类基因,小鼠H-2：17号染色体 HLA基因复合体：6号染色体短臂（6p21) 全长3600-4000kb 224个基因座位 (128个功能基因,96个假基因）,经典HLA I 类基因：HLA-B、C、A（编码HLA I 类分子）免疫功能相关基因： HLA-F、G、H、E(非经典HLA I 类基因),HLA I 类基因区,远着丝粒端,HLAI类基因序列及编码产物,b2m由15号染色体基因编码,HLA I类分子结构,4:,结合抗原肽,结合CD8分子,稳定MHC I分子结构,MHC I 类分子,CD8,Target cell,CTL,HLA I 类分子抗原结合凹槽模式图,抗原结合凹槽,结合的抗原肽,HLA I类分子的组织表达,1.HLA-I类分子表达于绝大多数有核细胞表面. 以糖蛋白形式分布在细胞膜表面. 不同组织,细胞表达水平有差异. 淋巴细胞表达量最高. 2.滋养层细胞,神经元细胞不表达经典HLA I 类分子.,HLA II类基因区,经典HLAII类基因: DP、DQ、DR（由A、B基因组成）编码HLA II类分子,免疫功能相关基因： TAP亚区 PSMB亚区 DM亚区,HLAII类基因序列及编码产物,HLA II类分子结构,结合抗原肽,结合CD4分子,HLA II类分子的组织表达,生理状态下HLA II类分子主要表达在抗原递呈细胞: 巨噬细胞 树突状细胞 成熟B细胞激活的T细胞及单核细胞表达HLA II 类分子.,HLA- I/II类分子的结构,肽结合区,Ig样区,跨膜区,胞浆区,HLAI类和II类抗原的特点,HLA分子共显性表达,同源染色体上对应座位上的两个基因都表达,基因组成：HLA III类基因HLA I类基因中免疫功能相关基因HLA II类基因中免疫功能相关基因,三、免疫功能相关基因,（一）血清补体成分的编码基因 （经典HLA III类基因）,表达产物为C4B、C4A、Bf、C2等补体成分。,三、免疫功能相关基因,（二）抗原加工提呈相关基因 （HLA II类基因区免疫相关基因）,蛋白酶体b亚单位基因（PSMB/LMP): 编码蛋白 酶体b亚单位，参与内源性抗原提呈。抗原加工相关转运物(TAP): 参与内源性抗原的转运。HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈,三、免疫功能相关基因,32,溶酶体,MIIC,Ii: Ia-associated invariant chainMIIC: MHC class II compartmentCLIP: class II-associated invariant chain peptide,（三）非经典I类基因,HLA-E：编码HLA-E分子NK细胞C型凝集素受体家族 （CD94/NKG2)的专一性配体,三、免疫功能相关基因,（四）炎症相关基因,肿瘤坏死因子基因家族：TNF 转录调节基因家族：IB MHCI类相关基因家族：MIC-A,MIC-B MIC分子是NK细胞激活性受体的配体,三、免疫功能相关基因,前言,主要组织相容性复合体：两个重要特性多基因性多态性,HLA的遗传特点高度多态性单倍型遗传连锁不平衡,第二节 MHC的多态性,1）复等位基因(multiple alleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。,多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。多态性：群体中各座位等位基因数量众多多基因性：一个个体MHC基因座位多,一、多态性的基本概念,表8-2 呈现多态性的HLA基因座位 及已获正式命名的等位基因数（2006年7月）,HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。,2)共显性表达(codominance):一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。,一、多态性的基本概念,共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。,一、多态性的基本概念,MHC多态性的意义：扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。（HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同）；不利于器官移植中供体的选择。,第二节 MHC的多态性,二、单体型遗传,HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单体型，HLA基因在同一条染色体上的组合称为单体型（haplotype）。,单倍型: A1、B8 / A2、B35,生物的每一个细胞均由两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。,二、单体型遗传,在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的两个(或以上)等位基因连锁在一条单体型上的实际频率和预期频率有差异，并有统计学上的意义。LD产生的可能机制：自然选择压力。,三、连锁不平衡 Linkage disequilibrium, LD,基因的分配不是完全随机和完全自由的。有些基因常常连接在一起，即连锁。这种连锁很不均一，结果导致某些基因同时出现在一条染色体上的几率大大提高，这就是连锁不平衡。,三、连锁不平衡 Linkage disequilibrium, LD,小结,不同的MHC等位基因可以提呈结构不同的抗原肽，并诱导出特异性和强度不同的免疫应答。MHC多态性从基因的储备上，可以造就各式各样的个体，他们对抗原（病原体）入侵的反应性和易感性不一致，这一现象的群体效应赋予物种极大的应变能力。MHC高度多态性具有强大生命，是长期自然选择的结果。,MHC多态性和自然选择举例： 白人和黄种人 中非洲人群 非洲疟疾患者 B53频率 1% 2840% 17% 结论：HLA-B53在抗疟疾流行中的作用带B53的黑人较不易患疟疾，有保护作用。在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等位基因，经过自然选择固定下来。上调群体抗病的免疫能力。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的基础 锚定位和锚定残基,锚定位：抗原肽与MHC分子凹槽相结合的特定部位。,锚定残基：锚定位上的氨基酸残基。,一、抗原肽和HLA分子相互作用的基础,锚定位 1 2 3 4 5 6 7 8,1. 专一性（相对选择性） HLA分子对抗原肽的识别具有一定的特异性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。意义：MHC多态性参与调控免疫应答 不同等位基因产物可能提呈同一Ag不同表位 不同个体对同一抗原的应答强弱不等,二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点,2.包容性（Flexibility)： MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。特定MHC分子所选择的锚定残基并非专一，导致相当数量的肽段可符合共同基序的条件；不同MHC分子所结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序（X可变化）。,二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；参与T淋巴细胞在胸腺中的发育。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。,第四节 MHC分子的生物学功能,参与T细胞限制性识别,T细胞在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型的MHC分子,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；参与T淋巴细胞在胸腺中的发育。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。,第四节 MHC分子的生物学功能,表8-3 和HLA呈强关联的一些自身免疫病,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；参与T淋巴细胞在胸腺中的发育。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。,第四节 MHC分子的生物学功能,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答经典的III类基因为补体成分非经典I类基因和MICA基因炎症相关基因,第四节 MHC分子的生物学功能,第五