食品毒理学·影响毒性作用的因素

第五章影响毒性效应的因素，主要内容1。外源化学物质的化学结构和理化性质对毒性效应的影响。有机因素和环境因素对毒性效应的影响，2，0概述。化学品对不同物种、菌株和个体的毒性在不同条件和不同环境下是不同的。人体的生理状态、营养状态和应激状态对毒物的毒性作用也有相当大的影响。3。毒性作用的条件：外源化学品或其代谢物必须以生物活性的形式到达目标器官和目标细胞；达到有效剂量和浓度；足够长的时间；与目标分子相互作用或改变其微环境。0概述，4，0概述，影响毒性的因素：化学因素；身体因素；(3)化学品和人体的环境条件；化学物质的联合作用。第1节毒物因素，1。化学结构2。物理和化学性质3。杂质和毒物的稳定性。第1节毒物因素：化学结构1。化学结构决定性质。化学物质的化学结构决定了将要发生的代谢转化的类型以及可能参与和干扰的生化过程，从而决定了其毒性效应的性质和程度。(1)取代基效应(2)异构体和立体结构(3)碳原子数和同系物结构的影响(4)分子饱和(5)与营养物和内源性物质的相似性，第1节毒性因素：化学结构，8，(1)取代基效应如果烷烃的氢被卤素取代，其毒性增加，取代越多，毒性越大。第一节毒物因素：化学结构，9。苯具有麻醉和造血抑制作用。当苯环上的氢被甲基取代时，抑制造血的作用不明显，但麻醉作用大于苯。被氨基取代后，可形成高铁血红蛋白。被硝基(硝基苯)或卤素(卤代苯)取代后，具有肝毒性。10，(2)异构体和立体异构体具有不同的生物活性；典型的例子是六六六，有七种异构体。其中-、-HCH具有较强的急性毒性。-HCH有很高的慢性毒性。-，-HCH对中枢神经系统有强烈的兴奋作用。-、-HCH对中枢神经系统有抑制作用。第一节毒性因素：化学结构，第十一节毒性因素：化学结构，苯环类化合物的毒性，分为两类：对位前位间位；分子对称性不对称性。酶通常以高度立体特异性和对映选择性的方式与底物相互作用，并且代谢比率可能不同。(3)碳原子数和同系物结构的影响饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，在高浓度下只会引起纯窒息；丙烷的麻醉效果随着碳原子的增加而增加，脂肪溶解度随着碳原子的增加而增加。超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的风险逐渐降低。第1节毒物因素：化学结构，第13节毒物因素：化学结构。一般来说，当碳原子数相同时，线性化合物的毒性大于异构体，成环化合物的毒性大于无环化合物。例如，线性石蜡的麻醉作用大于其异构体：庚烷异庚烷，正己烷正己烷；环烷烃的麻醉效果开链烃：环戊烷戊烷。当分子饱和的碳原子数相同时，不饱和键的毒性增加。例如，乙烷毒性乙烯毒性乙炔毒性。(5)与营养物质和内源性物质的相似性一些外源性化学物质在结构上与活性运输载体的底物相似，并且可以被这些特定的载体系统吸收。第1节毒物因素：化学结构，16。例如，抗癌药物氟尿嘧啶由嘧啶转运系统携带。铬和锰被铁的运输机制吸收。铅通过钙转运系统在肠道内被主动吸收。除草剂百草枯在肺组织中的主动吸收决定了其肺毒性。第一节毒性因素：化学结构，17，(1)溶解性，(2)分子大小，(3)挥发性，(4)密度，(5)电离性和电荷性，(2)物理和化学性质，18，(1)溶解性化学物质的脂肪/水分配系数：表明脂肪溶解性高，易于通过简单扩散穿过脂双层，易于在脂肪组织中积累，易于侵入神经系统。高度脂溶性的化学物质不利于在水相中运输。物理化学性质：溶解性(1)含有离子化基团的可溶性化合物：在生理ph条件下，它们是高度水溶性的，不容易被膜吸收，更容易随尿排出体外。物理和化学性质：溶解度，20，2，物理和化学性质：溶解度，化学品的水溶性越大，毒性越大。例如，砷(As203)在水中的溶解度是雄黄(AsS)的30，000倍，其毒性远远大于雄黄。(2)具有较小分子量(200)的亲水分子(例如乙醇或尿素)可以以过滤方式穿过膜孔穿过膜。离子化合物不能通过膜孔。物理和化学性质：分子大小，22，化学粒子大小与分散成反比。分散性越大，颗粒越小，比表面积越大，表面活性越大。分散程度也会影响其在呼吸道中的深度和溶解度，从而影响毒性。(2)物理和化学性质：分子大小，23，(3)常温下挥发性高的液体化学品容易形成较高的蒸气压，容易通过呼吸道吸入。然而，它对皮肤有毒：如果它是挥发性的，它将被吸收较少。例如，苯和苯乙烯的LC50约为45毫克/升，但苯的挥发性是苯乙烯的11倍，因此通过呼吸道吸入的危害远远大于苯乙烯。(2)物理和化学性质：挥发性，(24)密度在封闭和长期气密的空间，如沼气池、竖井、地窖、地下沟渠和废矿，有毒气体可根据其比重分层。不要急于造成中毒事故。化学火灾中有毒烟雾的比例相对较低，所以人们应该爬行逃生。(2)物理和化学性质：密度，25，(5)电离度和带电化学物质主要通过简单的扩散穿过生物膜，只有非电离形式可以简单地通过脂质双层扩散。不同pKa值的化学物质在不同的局部环境和不同的酸碱度下具有不同的电离度，这影响了它们的跨膜转运。空气中化学粒子的荷电性影响它们在空气中的沉降和呼吸道的滞留率。(2)物理和化学性质：电离度和带电性，26。应尽可能使用纯化学品来评估化学品的毒性。受试样品通常含有不纯物质，这可能影响受试化学品的毒性，甚至高于受试化学品的毒性，并可能影响受试化学品毒性的正确评估。杂质：原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等。毒药在使用中不稳定，可能会影响毒性。(3)不纯物质和毒物的稳定性，(27)第二节动物的身体因素、不同物种、品系和个体对同一化学品的毒性反应存在数量和质量上的差异。目前，认为引起物种、菌株、个体差异和选择性毒性的更重要的生物因素是：物种间的遗传差异；(2)个体遗传学的差异；(3)身体的其他因素。(1)解剖和生理差异不同物种、属和品系的动物的解剖、生理、遗传和代谢过程是不同的。例如，马和老鼠没有胆囊，奶牛没有上牙。老鼠一年四季都可以发情，而狗在春季和秋季只能发情两次。体细胞染色体数目：狗78条，兔子44条，大鼠42条，小鼠40条，人类46条。鸟类之间的遗传差异对苯酚也非常敏感。装满苯酚的鸽子会导致大量中毒死亡。蚊子和鱼对除虫菊酯非常敏感，而人类却不是。(2)代谢差异，包括数量和质量差异，是影响化学毒性的主要因素。-萘胺：膀胱癌(3)种间遗传因素的影响种间的解剖、生理和生化差异都取决于种间遗传因素的差异。(1)物种之间的遗传差异，(31)个体之间的遗传差异，以及(2)同一环境中的人之间的疾病风险在不同个体之间可能有很大差异。这种差异是由遗传因素决定的，即基因多态性。环境基因组计划由美国环境健康科学研究所于1998年发起，旨在分析和确定200多个已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性数据，并建立基因多态性数据库。此外，根据流行病学研究，很清楚基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物的风险或耐受性。(1)健康状况(2)年龄(3)性别(4)营养状况(5)动物笼的形式(34，3)其他身体因素对毒性作用易感性的影响(1)健康状况中的一些遗传缺陷或遗传性疾病与毒性作用易感性有关。例如，修复具有DNA损伤的缺陷、色素性干皮病等。对紫外线、烷化剂和某些致癌物高度敏感。其他因素对毒性效应易感性的影响。当一种疾病对身体的伤害与某种化学物质的伤害相同时，接触这种化学物质会产生毒性作用。免疫状态过低或过高都会产生不良后果。不利的环境条件和动物应激刺激会影响药物代谢和分布。(2)年龄1、生物转运差异新生儿和老年人胃酸分泌较少，这可改变某些化学物质的吸收。婴幼儿和老年人肾小球的过滤功能和肾小管的分泌功能均较低，导致体内毒物清除缓慢和毒物积聚。由于血脑屏障不完善和婴儿的高渗透性，吗啡对新生大鼠的毒性是成年大鼠的3-30倍，铅对新生大鼠具有神经毒性。(2)药物代谢酶系统婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的组成比例可能与成年动物有很大差异。90%的氯霉素与葡萄糖醛酸结合，在新生儿期缺乏葡萄糖醛酸结合导致氯霉素持续高血浆水平不变，这可导致严重的发绀和人类婴儿死亡。老年动物对某些化学物质的药物代谢能力低于青年动物，因此毒性相对较强。38，3。其他因素对毒性效应易感性的影响。3.老年神经系统神经递质的合成能力降低，对神经毒素CS2的敏感性显著增加。(3)性1。一般男性代谢化学物质比女性快。2.排泄雄性大鼠对2，4-二硝基甲苯诱发的肝癌的易感性存在性别差异；原因：在男性中，葡萄糖醛酸结合物更多地通过胆汁排泄，然后在肠道解离和减少后被再次吸收。这种还原产物类似肝癌。40、3、身体的其他因素对毒性作用的易感性，3、受激素和遗传因素影响的性别差异雄性动物去势消除性别差异，给予雄性激素后可以恢复性别差异。41，3，机体对毒性的易感性的其他因素，(4)营养状况1，蛋白质缺乏四氯化碳肝毒性降低，黄曲霉毒素致癌性降低，但巴比妥类药物睡眠时间延长，扑热息痛肝毒性增加。2.脂肪酸缺乏可降低微粒体酶的水平和活性，并降低乙基吗啡、环己巴比妥和苯胺的代谢。42、3、机体对毒性的易感性上的其他因素，3、矿物质和维生素缺乏容易降低化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能会减少必要辅助因素的消耗，如二氧化硫联合反应所需的硫酸盐。动物禁食一夜可能消耗正常水平的50%的谷胱甘肽，这影响对乙酰氨基酚和溴苯的解毒，并增加其肝毒性。(5)动物笼形式动物笼形式、每笼数量、配偶等。影响某些化学品的毒性。老鼠是群居动物。单独关在笼子里会让老鼠变得易怒和好斗。异丙肾上腺素对单独饲养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于分组饲养的大鼠。在“封闭”笼子(四壁和底部有薄铁板)中饲养的大鼠对吗啡和其他物质的急性毒性低于在“开放”笼子(铁丝笼子)中饲养的大鼠。第三季度的环境因素，即气象条件2、季节或昼夜节律3、毒物进入身体的途径4、接触的毒物的体积和浓度5、溶剂6、噪音、振动和紫外线45。第三节环境因素：气象条件1、气象条件(I)温度和温度的变化会在不同程度上引起生理、生化和环境稳定系统的变化，如通风、循环、体液、中间代谢等的变化。并影响化学品的吸收、代谢和毒性。导致新陈代谢增加的化学物质，如五氯苯酚和2，4-二硝基苯酚，在8时毒性最低。氯丙嗪是一种引起体温过低的化学物质，在8时毒性最高。环境因素：气象条件(2)高湿度会造成冬季易散热，夏季难散热，增加体温调节负荷。高湿度和高温可减少汗液蒸发，增加角质层的水合作用，进一步提高皮肤对化学物质的吸收率，并由于化学物质容易粘附在皮肤表面而延长接触时间。第三节环境因素：气象条件(3)气压一般变化不大。气压的增加往往会影响空气污染物的浓度，气压的降低会由于氧分压的降低而增加一氧化碳的毒性。第三季度的环境因素：季节性或昼夜节律，以及具有季节性或昼夜节律的生物体的许多功能活动经常周期性地波动。中毒毒性因每日给药时间或给药季节而异。夜间活动的动物小鼠在下午2点接受苯巴比妥的睡眠时间最长，在凌晨2点接受苯巴比妥的睡眠时间最短(约为下午2点的40%-60%)。苯巴比妥给大鼠的睡眠时间春季最长，秋季最短(仅为春季的40%)。环境因素：季节性或昼夜节律，影响昼夜节律的因素：a .受体内某些调节因素(肾上腺)控制。食物摄入、睡眠、光线、温度等外部环境因素的调整。圈养动物的昼夜节律幅度减小。动物的昼夜节律在24小时光照下消失了。有些人认为动物对化学毒性敏感性的季节性差异与动物的冬眠反应或不同地理区域的气候有关。第三节环境因素：毒物进入人体的方式；3.毒物进入人体和与毒物接触的方式因它们首先吸收、分布和到达的组织和器官而异，它们的代谢转化和毒性作用也不同。不同接触途径的吸收率：静脉注射呼吸道腹腔注射肌肉注射口服经皮给药。特殊：硝酸盐经口服中毒，在胃肠道中还原为亚硝酸盐，导致高含铁血黄素沉着症，而静脉注射无毒。第三节环境因素：接触毒物的量和浓度；四.接触毒物的体积和浓度一般在相同的剂量条件下，浓溶液比稀溶液毒性大。接触量也会影响毒性。例如，在动物实验中，一次灌胃的溶剂一般为体重的1%2%，大鼠静脉注射量不超过0.5毫升。5.溶剂通常需要用溶剂溶解或稀释毒物，有时用助溶剂。它们可以改变毒物的物理化学性质和生物活性。选择要求：无毒，与被测毒物无反应，配制的溶液为稳定的溶剂和助溶剂。第3节环境因素：溶剂吐温-80和丙二醇被用作测定敌敌畏毒性的溶剂。后者毒性更大，因为丙二醇的烷氧基被敌敌畏的甲氧基取代，增加了毒性。常用溶剂：水(蒸馏水)、生理盐水、植物油(玉米油、向日葵油噪音、振动和紫外线1。噪声分类：空气动力学噪声、机械噪声和电磁噪声。危害：听觉器官、神经系统、心血管系统和全身其他器官都有不同程度的危害。噪声性耳聋：中国已被列为职业病。第3节环境因素：噪音、振动和紫外线辐射，55，2。振动生产振动：由发电设备和工具产生的振动。设备：锻压机、冲床、压缩机、鼓风机、振动传送带、捣固机等。工具：锤击工具、手持式旋转工具、固定式旋转工具等。振动疾病：全身振动和局部振动疾病(法定职业病)；环