生产管理-无菌药品.ppt

无菌药品生产管理，2020/5/28，2，2010药物GMP定义，无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，无菌制剂及无菌原料药等。无菌药品可根据生产工艺分为两类。使用最终灭菌工艺是最终灭菌产品。部分或全部工序使用无菌生产工艺，而不是最终灭菌产品。2020/5/28，2，2020/5/28，3，无菌药品特性，无菌余热或细菌内毒素不溶性微粒高纯度，2020/5/28，4，2020/5/28，4，无菌药品生产管理原则生产人员的技术、接受的教育和工作态度是实现上述目标的关键因素，无菌药品生产必须严格设计和验证的方法和程序进行，产品的无菌或其他质量特性不能只依靠任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。2020/5/28，5，2020/5/28，5，5，最终灭菌产品一般是大容量注射，小剂量注射产品一般都很耐热，可以通过热处理去除产品中可能存在的微生物。确保产品杀菌的主要措施是，包装在里面的产品在工艺过程中最终有一个可靠的灭菌措施，一般使用湿热的杀菌。2020/5/28，6，最终灭菌产品大剂量注射，2020/5/28，6，启动材料，制造，工艺/设备，注射水微生物控制，API和辅料的受控生物负载，内毒素，溶液准备启动材料、制造、工艺/设备、轧钢罩、灭菌、头部检查、放置时间、灭菌前微生物水平监测、设备和灭菌工艺确认、工艺监测、包装、确认的d级环境、微生物监测、泄漏检测、2020/5 ，人体内有很多微生物，没有杀菌，手里大约有1000-6000个微生物/cm2一个喷嚏，100，000-1000，000个微生物健康的人也可以在环境中传播粒子(例如人体的流泻)，移动的时候数量会爆炸增加，2020个，空气大部分是革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子和灰尘结合后，耐热性提高。2020/5/28，12，维持灭菌过程、灭菌前微生物污染水平的监测灭菌设备和灭菌过程的验证过程管理验证状态，2020/5/28，13，灭菌过程和灭菌前微生物控制的关系，2020/5/28，14，灭菌前残留概率杀菌工艺、热分布温差设计标准对防止二次污染的设计很重要。2020/5/28，15，性能确认，空载热分布和满载热分布目的：探讨室装载区的温度分布，寻找冷点合格标准：以灭菌产品无菌保证为起点的标准，应考虑灭菌工艺的风险。一般温差 0.5 可以认为没有冷点。温度采集系统的误差为2020/5/28，16，灭菌工艺验证-热渗透测试，目的：获得不同位置产品在灭菌过程中实际实现的温度和F0值，了解不同位置产品间温度和F0值之间的差异，确定实际冷却点。得出产品内温度和F0值与灭菌装置控制和记录的相应数据之间的差异。2020/5/28，17，灭菌工艺的Fo示意图，2020/5/28，18，灭菌工艺验证-热渗透测试，标准开发原则：确保产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。实际情况：温度分布存在差异，介绍了各灭菌间的差异与标准偏差。产品内F0值平均值(1-3)符合SD注册要求耐热项目灭菌：F0值远远大于12分钟。冷点F0超过12分钟，2020/5/28，19，灭菌工艺验证-微生物挑战测试，灭菌工艺超杀伤工艺：确保所有受污染微生物的杀伤，微生物的存活概率低于100万分之一的残留概率灭菌工艺：灭菌前污染微生物数量和耐热性限制的产品中的微生物的灭菌过程存活概率为100万分之一防止错误的措施混淆的措施在灭菌过程中，因设备故障中断灭菌程序的管理措施2020/5/28，22，管理措施示例，管理措施开始灭菌程序之前，操作员必须确保灭菌设备、灭菌工艺、温度测量探头在验证或验证的有效期内。 灭菌是在自动控制系统和两套监视显示系统相互独立的监视系统和操作员的监督下进行的。每天取样冷却用注射液，检查微生物水平。热交换器的每季度泄漏检测。2020/5/28，23，管理措施实例，管理措施(防止混淆)整个灭菌工艺所在地区和外部的锁隔离，采用防止未灭菌产品非法从灭菌车辆中排出的装置。灭菌区和灭菌区之间的锁定隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示带。灭菌结束的产品要在灭菌区卸货和计数。签名的解密由两个人负责。严格的物料平衡。2020/5/28，24，灭菌设备状态和维护，主要仪表的验证和灭菌流程重新验证状态设备工作日志，故障、修复、验证设备更改管理设备预维修计划，以及实施二次污染预防系统的日常检查方法和记录，2020/5/28，25，摘要，2020/5/28，25，2020/5/28，26，非最终杀菌剂，经常是冻干粉针剂，部分少量注射产品一般不耐热，不能通过最终热处理去除产品中可能存在的微生物。产品的无菌性主要通过生产各个阶段的微生物污染控制来维持。，2020/5/28，27，非最终灭菌产品冻干制剂，2020/5/28，27，启动材料，制造，工艺/设备，注射用水微生物控制，API和辅料的受控生物负载，内毒素，过滤测试：灭菌过滤过滤器过滤后b级背景的a级微生物监测，放置时间，2020/5/28，28，非最终灭菌产品冷冻干燥制剂，2020/5/28，启动材料，制造，工艺/设备，通过模拟灌装试验，可以证明使用灭菌工艺的无菌药品生产能力无菌工艺人员的资格应模拟普通无菌生产工艺，包括当前的GMP要求、培养基模拟灌装试验、2020/5/28，30、培养基模拟灌装试验，所有影响灭菌结果的核心操作和生产中可能发生的各种干预和最坏的条件。重视企业模拟填充测试设计：生产线上发生的污染危险因素能否使用生产过程管理状态的“最坏条件”，准确评估在工艺、系统、设备的更高条件下挑战的意图。2020/5/28，31，首次验证徽章模拟充电测试，每个班次连续进行3次资格测试。空气净化系统、设备、生产工艺及人员发生重大变化后，必须重复徽章模拟充电测试。徽章模拟填充试验一般至少一批，每个生产工序每半年进行一次。第一次验证验证频率更改后，定期验证验证，2020/5/28，31，2020/5/28，32，中间充电容器数必须足够，以确保评估的有效性。对于批量小的产品，培养基的填充量至少应等于产品的批量。徽章模拟充电测试的目标是污染零，必须符合以下要求：(a)充填数量低于5000件时，未检测到污染物。(b) 5，000至10，000个充电数量：1。有一个污染。需要调查，可以考虑重复测试。有两种污染。调查后需要重新验证。(c)如果填充数量超过10000:1。有一个污染需要调查；有两种污染。调查后需要重新验证。(d)如果发生微生物污染，应调查。2020/5/28，32，填充数量和测试允许标准，2020/5/28，33，培养基填充布局，培养基填充容器数必须充分保证评价的有效性。对于尺寸较小的产品，培养基填充量至少为产品的批量批量5000瓶，通常为500010000瓶的随笔带无菌生产工艺，按班次生产，批量生产，2020/5/28，34，冷冻干燥工艺，冷冻干燥：冷冻干燥：在共晶点温度下冻结水分，使水分变成固体冰，2020/5/28，34，2020/5/28，35，冷冻干燥，升华干燥，解吸干燥，电压塞，反压塞，溶液，冻结体，水蒸气通道，干燥体，冻结体，干燥体主要参数预冻结温度预冻结速度预冻结时间，2020/5/28，37，冷冻干燥阶段，升华干燥：将完全冻结的产品放入密封真空容器加热，冰晶升华为水蒸气，逸出产品脱水干燥。主要参数升华温度真空度冷凝器温度，2020/5/28，38，冷冻干燥阶段，解吸干燥：车床为药品提供了更高的温度，吸附水从高能量解吸中逸出，使药品达到规定的水分含量。主要参数解吸温度干燥时间真空冷凝器温度，2020/5/28，39，几个关键概念，共晶点：溶液中全部物质凝固的温度。冻干过程中，预冻结必须达到的最大温度，一般预冻结过程要比共晶温度低10-20 。升华干燥温度也不能高于此温度。衰变温度：冷冻干燥时，冰晶从材料中消失，原来冰晶占据的空间变成了洞，冷冻干燥层呈多孔蜂窝状的海绵体结构。蜂窝结构的固体基质温度高，刚度降低。温度达到一定阈值时，固体基质的刚度不足以维持蜂窝结构，空腔的固体基质墙缩小，关闭了原来蒸汽扩散的通道。这种临界温度称为冻干材料的衰变温度或衰变温度。2020/5/28，40，几个核心概念，冻干保护剂：为了使某产品成功冷冻干燥，为了提高冻干产品的溶解度和稳定性，或使冻干产品有美丽的外观，产品需要一些额外的物质。这种物质是冻干保护剂。保护剂必须是冻干产品的化学惯性。冷冻干燥曲线：在冷冻干燥过程中，产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度的比较时间用曲线表示，称为冷冻干燥曲线。通常，温度是纵坐标，时间是横坐标。2020/5/28，41，冷冻干燥引起的产品缺陷，过量水分含量在容器中的药液，过量液体层；干燥过程中加热不足，蒸发量减少。真空度不足，水蒸气无法成功排出。冷凝室温度高，不能有效捕集水蒸气。冻干时间短。真空烤箱空气湿度高。出厂时产品温度低于室温，导致产品吸湿性等2020/5/28，41，2020/5/28，42，冷冻干燥引起的产品缺陷，喷雾瓶预冻结时温度未达到产品共晶点以下，产品冻结不良；升华干燥时加热过快，局部过热，部分产品熔化成液体，在高真空度条件下，少量液体从干燥的固体表面到气孔，外观不合格溶液重量