第11章 遗传药理学与临床合理用药.ppt

2020/5/28，1，第11章遗传药理学和临床合理用药是由于某些患者的血浆胆碱酯酶失活缓慢、增强和延长。这种不良反应与缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-帕金森病)导致对伯氨喹敏感的红细胞中谷胱甘肽浓度降低有关。这可归因于乙酰化酶缺陷人群对氧化药物如异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪的不良反应。第1节，概述，2020/5/28，3，也称为药理学遗传学，是一门研究遗传因素对药效学和药代动力学影响的学科。它是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等学科相结合发展起来的前沿学科。本文主要研究各种基因突变与药物疗效和安全性的关系，以弥补单纯通过血药浓度监测无法解释的异常药代动力学和药效学现象。药物遗传学，2020/5/28，4，1957莫斯塔斯基首次提出不同的个体，一种药物的特异反应与遗传缺陷有关。弗里德里希沃格尔在1959年首次使用了“药物遗传学”一词。卡洛在1962年出版了一本关于药物遗传学的专著。1973年，世界卫生组织(世卫组织)发表了一份关于“遗传药理学”的特别技术报告。近年来，药物遗传学作为临床药理学的一个分支，发展迅速。药物遗传学史，2020/5/28，5，细胞色素P450酶超家族中一系列特异性酶的分离和纯化，其药物代谢的基因多态性已被研究者不断发现和进一步研究。单核苷酸多态性是药物代谢和反应个体差异的遗传基础。随着20世纪90年代人类基因组计划(HGP)的实施。目前，HGP可以预计应用于三个领域：第一，疾病基因组学；第二，环境基因组学；第三是药物遗传学。2020/5/28，6，药物遗传学的范围，遗传变异对药物反应的影响；基因调控大分子(包括药物代谢酶)对药代动力学和药效学的影响；预测是否存在遗传性药物异常反应；药物对基因的影响，包括致癌和致畸作用的遗传基础；遗传性疾病的药物和基因治疗。2020/5/28，7，药物遗传学的一些基本概念，遗传的主要物质基础是核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因和传递遗传信息的最基本的物质。正常的人类细胞有23对染色体。其中，22对常染色体和1对性染色体。含有遗传信息的DNA片段被称为基因。同源染色体同一位点上的一种基因形式被称为等位基因。2020/5/28，8，基因型描述了基因水平上的遗传特征，如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞性贫血。表型描述了明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用引起的生物体的一个明显特征。2020/5/28，9。遗传因素对药物反应的影响可以通过单基因遗传或多基因遗传来实现。群体中单基因遗传的分布以“多峰”不连续曲线分布为特征。单基因遗传变异是指影响药物代谢的一个等位基因的变异。它是指根据孟德尔的“分离定律”和“自由组合定律”传播性状或疾病。2020/5/28，10，药物遗传学研究方法，2020/5/28，11，摘要，2020/5/28，12，第二节遗传变异对药物代谢的影响，2020/5/28，13。药物代谢酶基因变异的研究取得了很大进展。药物代谢酶的基因变异导致表达的酶蛋白功能改变，导致表型多态性，导致体内清除率改变和代谢其作用底物药物时药物浓度不同。药物代谢酶的遗传变异及其对药物代谢的影响，2020/5/28，14，细胞色素P450(CYP450)酶，CYP450，2020/5/28，15，是血红素-巯基肽蛋白的超家族，是参与内源性物质和外源性物质(包括药物和环境化合物)氧化代谢的主要酶系统。人类大约有50种具有功能意义的同工酶。其中，三个酶系统的作用最强：P4501、2和3系统，即CYP1、CYP2和CYP3系统。许多P450具有遗传多态性，这是导致个体和种族对同一底物代谢能力不同的原因之一。根据Nelson在1993年的最新命名规则，所有由P450基因表达的氨基酸同源性超过40%的P450酶被称为同一个家族，该家族被表达为CYP，后跟一个阿拉伯数字，如CYP2；氨基酸同源性至少超过55%的是同一个亚组，这可以通过增加一个大字母来表示，如CYP2D；每个亚组中的单个P450酶(个体)在表达后添加一个阿拉伯数字，如CYP2D6。在此基础上，Daly等人提出将编码CYP2D6的所有等位基因(包括野生型和突变型)表达为罗马字母和阿拉伯数字的复合物，如CYP2D6*6A，在CYP2D6后用“*”隔开。2020/5/28，18，CYP1A2是CYP450超家族中一种重要的药物氧化代谢酶，对咖啡因、华法林、对乙酰氨基酚、茶碱、普萘洛尔等药物的体内代谢进行催化。此外，它还参与体内内源性活性物质17-雌二醇和雄烯二酮的代谢以及许多前致癌物或前毒性物质的激活。细胞色素P4501A2(CYP1A2)，2020/5/28，19，编码人CYP1A2的基因位于第15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYPlA2基因具有遗传多态性。迄今为止，已发现15个突变等位基因，其中4个具有功能意义。其中，CYPlA2 * 1F可引起CYP1A2的诱导增强，在中国人群中的发生率约为0.67。其他的都导致了CYPlA2活性的降低。2020/5/28，20，cyp1a2活性增加可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。C734A基因多态性可能与抗精神病药物引起的迟发性运动功能障碍有关。2020/5/28，21，由CYP2C9代谢的药物包括华法林、苯妥英、氯沙坦、厄贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氟伐他汀、强力霉素、三甲基二酮和各种非甾体抗炎药，如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药的激活，如环磷酰胺和异环磷酰胺，以及癌前物质。一些激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸、亚油酸等。细胞色素P4502C9(CYP2C9)，2020/5/28，22，编码人CYP2C9蛋白的基因位于10号染色体上。CYP2C9*3是中国人已知的主要突变等位基因，频率为2.1% 4.5%。2020/5/28，23，细胞色素P4502C19(CYP2C19)，CYP2C19也是一种多态性P450酶。这是一种代谢S-甲苯妥英的氧化酶，也称为S-甲苯妥英4-羟化酶。CYP2C19基因位于10号染色体(10q24.1-10q24.3)，至少有14个突变基因。2020/5/28，24。群体中常见的突变等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3。亚洲人CYP2C19*2等位基因频率(25%)高于白人(13%)。CYP2C19*3的频率在亚洲人中为8%，在白人中不到1%。2020/5/28，25，细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶，仅占肝脏中总CYP的1%2%，但已知有80多种药物被其催化和代谢。包括受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。异奎尼丁被CYP2D6氧化和代谢，生成4-羟基异奎尼丁，并随尿排出。异奎尼丁的氧化代谢在人群中呈双态分布，其表型为强代谢者和弱代谢者。2020/5/28，26，迄今为止已经发现了50多个与CYP2D6相关的突变和70多个等位基因。它们中的许多可以导致缓慢代谢表型的出现。不同CYP2D6等位基因的频率存在种族差异。例如，白种人的PM发生率为5%10%，而中国人只有1%左右。相反，中国大约有36%的中度代谢者酶活性降低。分子机制是催化活性降低的CYP2D6*10等位基因在中国人中的频率高达58%。2020/5/28，27，编码CYP2D6酶的基因位于22号染色体上，最常见的是CYP2D6*3A、CYP2D6*4A和*4B、CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因导致酶活性消失，因此被确定为PM表型。中国PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响体内代谢及其底物的作用。2020/5/28，28，CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的CYP3A 4 50酶。研究表明，CYP3A4野生型具有较高的由化疗药物(表鬼臼毒素等)引起的白血病发病率。)而不是突变个体。据信它与由于野生型增加而导致DNA损伤的反应中间体的产生有关。细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶，2020/5/28，29，药物代谢转移酶NAT2基因多态性，药物乙酰化代谢受肝内细胞质酶N-乙酰转移酶(NAT)控制。N-乙酰化是大多数肼和芳香胺药物的主要代谢途径。被NAT代谢的药物和物质包括异烟肼、咖啡因、氨苯砜、恶嗪、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等。2020/5/28，30，药物的乙酰化代谢呈现不连续的多态性分布曲线，可分为快速乙酰化代谢者和慢速乙酰化代谢者。两者的发生率有明显的种族差异。缓慢乙酰化代谢者：东部人口10-30%，西部人口40-70%，爱斯基摩人没有。2020/5/28，31，乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良反应和药物疗效。不良反应与血药浓度密切相关。缓慢的乙酰化容易产生不良反应。相同剂量的药物对缓慢乙酰化敏感，对快速乙酰化无效。2020/5/28，32，人体内有两种N-乙酰转移酶(NAT):NAT 1和NAT2。药物乙酰化代谢多态性主要与NAT2基因突变有关。近年来，NAT1基因也被发现具有多态性。乙酰化表型实验：异烟肼实验和咖啡因实验。2020/5/28，33，NAT2，NAT2野生型等位基因为NAT2*4。有9个最常见的突变等位基因。不同的NAT2等位基因形成不同的表型，分为快速、中等和慢速乙酰化代谢物。快速乙酰化代谢者的基因型是NAT2*4的纯合子或杂合子，慢速乙酰化代谢者是各种突变等位基因的组合，中间型是NAT2*4和其他突变等位基因组成的杂合子。一些非遗传因素也能增强或减少乙酰化反应，如饮酒、大量摄入葡萄糖等。2020/5/28，34，快乙酰化和慢乙酰化的发生率有很大的种族差异，白人快乙酰化占30% 50%，中国人占70% 80%，加拿大爱斯基摩人可高达95%以上。通过识别快速和慢速乙酰化表型的分布率，有助于控制通过乙酰化代谢的药物的治疗效果或毒性效果。2020/5/28，35。当使用常规剂量时，通过乙酰化代谢的药物在缓慢的乙酰化剂中容易出现不良反应。例如，在使用肼屈嗪后，缓慢的乙酰化剂产生更多的抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，并且它们的抗高血压作用也显著增强。应用普鲁卡因胺后，慢乙酰化患者易出现抗核抗体阳性，狼疮发生早于快乙酰化患者，且发生率也较高。柳氮磺胺吡啶的副作用，如溶血，在缓慢代谢者中很常见。当异烟肼用于治疗结核病时，缓慢乙酰化的患者易于发生周围神经病变，这可能由于异烟肼的积累而导致肝细胞混合功能氧化酶的抑制。肼和普鲁卡因胺可以引起缓慢乙酰化的系统性红斑狼疮，这可能是由自然界产生的胺和肼化合物的不完全代谢引起的。氯磺酰脲-酒精冲洗在快速乙酰化糖尿病患者中很常见，但在慢速乙酰化糖尿病患者中不常见。2020/5/28，37，乙酰化表型与一些自发性疾病的发生有关。缓慢乙酰化的肝脏和肠粘膜不能完全代谢致癌的芳香胺，导致到达膀胱的芳香胺增加。膀胱粘膜乙酰化酶不能有效代谢芳香胺，更容易发生膀胱癌。此外，它还与结直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生有关。在类风湿性关节炎的发病率中，快速乙酰化的发病率增加，且发病年龄提前。当柳氮磺吡啶用于治疗时，需要比缓慢乙酰化更大的剂量，但是上消化道的不良反应不常见。NAT1、NAT1和NAT2有87%的同源性。Natl主要是单形的，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2是多晶型的，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺。不同人群NAT1等位基因频率存在种族差异，亚洲人高活性突变等位基因NATl * 10的频率明显高于白人。NATl * 10是NAT1的一个快速基因，与膀胱癌和结肠癌的易感性呈正相关，但与肺癌的易感性呈负相关。2020/5/28，39，酒精(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶，酒精不耐受和酒精代谢酒精(酒精)脱氢酶(ADH)是二聚体，由两个分子量各为4kD的亚基组成。胎儿多动症在大约5岁前是不活跃的。2020/5/28，40，多动症的活动是由遗传控制的，有5个结构基因编码人类多动症。根据蛋白质结构、亲电性和酶促动力学特征，多动症可分为三类：类、类和类多动症。一类抗利尿激素对乙醇代谢的影响大于二类和三类抗利尿激素。2020/5/28，41，乙醛脱氢酶乙醛可以共价结合到一些蛋白质、磷脂、核酸等上。体内。乙醛脱氢酶催化乙醛在肝脏和其他器官的氧化。醛固酮是一种多肽四聚体。根据其四元结构和其他生化特征，虽然至少有7个不同的基因编码醛固酮，但只有醛氢酶和醛氢酶被认为是“真正的”醛氢酶，是人类肝脏中的两种主要同工酶。2020/5/28，42，ALDH2显示遗传多态性。乙醛脱氢酶是一种氧化乙醛的酶。缺陷会增加血液中乙醛的浓度和儿茶酚胺的释放，从而导致面部潮红或酒精中毒等不良反应。包括中国人、日本人和朝鲜人在内的东方人对酒精很敏感，容易出现面部发红和心动过速。主要原因是乙醛脱氢酶2有缺陷，乙醇代谢产生的乙醛不能快速代谢。什么？据：2020/5/28，45，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症是人类最常见的遗传酶异常之一。G6PD是一个线性连接酶，编码基因位于X染色体的长臂上，表现出多态性。G6PD缺乏导致红细胞崩解的原因是细胞不能维持正常的还原型谷胱甘肽浓度。2020/5/28，46，G6PD缺乏减少了NADPH的产生，谷胱甘肽减少，其稳定性降低。如果服