第二章 药物代谢动力学.ppt

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics、 内容提要第一节药物分子跨膜转运-单纯扩散载体转运第二节药物体内过程吸收、分布、代谢、排泄第三节房室模型第四节药物清除动力学第一级清除动力学第五节体内药物的量时间关系一次给药的药物时曲线下面积数次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数半衰期清除率表观分布、容积、生物利用度了解第七节药物剂量的设计和最佳维持量负荷量，教学的基本要求是了解膜两侧pH对药膜穿透运输的影响及其相关运算；了解最初的过度去除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；了解肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、 了解肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响，了解肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义，了解两者对药物作用的影响，了解药物去除和去除速率的基本概念，了解典型的量效曲线、房室模型、多次定量反复给药动力学及熟悉其计算的药物去除速率常数(k )、半衰期(t1/2)、去除率熟悉药物吸收、分布的概念及其影响因素一级动力学的消除和零级动力学的消除和应用。 理解：药物跨膜转运的主要形式和特点了解药物体内生物转化(代谢)的概念和主要方式了解药物排泄的概念和排泄的主要方法。 定义，体内药物浓度随时间变化的动力学规律，药物在循环系统中的分布，药物清除，药物作用部位的浓度，药理研究，临床疗效，毒理学，药效学，药动学，药效学，吸收，分布，代谢，第一节，第二章，药物分子的跨膜转运，生物膜，细胞膜生物膜的分子结构一般称为膜脂双分子层结构，膜中间有双脂分子，双脂分子疏水性尾部相对，亲水性头部位于膜的外侧，与内外层的蛋白质非共价键连接，活细胞的细胞膜处于流动状态，脂质和蛋白质可以在膜的平面上移动。 生物膜就像半透膜屏障，抑制营养物质、内源性物质从细胞外液进入细胞，阻止代谢产物从细胞中流出，同时阻止外源性有害物质进入细胞，保持环境的稳定。 生物膜又作为平台，在膜脂双分子层中嵌入酶、受体、转运蛋白、离子通道等重要功能蛋白，完成了细胞的相关功能。 (1)被动输送特征： (1)从高浓度侧向低浓度侧的输送速度与膜的两侧的浓度差成比例，(3)没有消耗ATP的(4)简单的扩散、脂溶性扩散和水溶性扩散(过滤)易化扩散也称为载体输送，另一方面，药物通过细胞膜的方式，简单的扩散，载体输送主动输送易化扩散，过滤， 1 .简单扩散(Simplediffusion，Passivediffusion )，脂溶性物质直接溶于膜的脂质相中通过特征：输送速度与脂溶性(lipidsolubility )成正比，药物油水分配系数大顺浓度不好，不消耗能量。 无载体，无饱和性，各药之间无竞争性抑制现象。 输送速度与浓度差成正比。 运输速度与药物解离度(pKa )有关，酸性药物(Acidicdrug):HAH A碱性药物(Basicdrug):BH H B (分子型)，离子障碍(iontrapping )分子型极性低，与可通过亲脂、膜的离子型相反，Ka=，H AHA pKa=pH-log，aha，aha，10pH-pKa=，酸性药物：碱性药物：pH和pKa决定药物分子的解离量，溶液的pH值的微小变化使药物的解离度显着变化。 弱酸性药物在酸性环境中多为非离解型。如何加速某人服用苯巴比妥(酸性药物)中毒，将脑内药物排出末梢，从尿中排出？问题是肠粘膜上皮细胞和其他许多细胞膜细孔48(=1010m )，只能通过水和尿素等小分子的水溶性物质， 是指分子量100人不能通过的、直径比膜细孔小的水溶性极性或无极性药物，通过膜两侧的流体静压和渗透压差将水输送到低压侧的过程。 例如肾小球滤过、2 .滤过、毛细血管内皮孔约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均可通过，载体转运、膜转运蛋白主要有两种，一种是载体蛋白(carrierprotein )，一种是通道蛋白(channelprotein ) 载体蛋白与特定溶质结合，改变结构使溶质穿透细胞膜。 通道蛋白形成充满水溶液的通道，穿透脂双层，特定的溶质可以从通道穿透细胞膜。 这些运输方式称为载体运输，根据其特点，可分为两种方式。 1 .主动转运：细胞膜利用耗能沿物质反浓度梯度方向转运称为主动转运(activetransport )。 积极的运输过程类似于酶与基质的反应，具有特定的结合部位。 因此，可被反浓度梯度和耗能代谢抑制剂阻断的基质转运要求结构特异性，类似结构由同一系统转运，互相竞争抑制，转运过程中存在饱和现象。 与酶基质反应不同，载体蛋白对溶质无结构修饰作用。 2 .被动易扩散：所有通道蛋白质和大量载体蛋白质通过溶质的过程是被动的，即运动方向由溶质的浓度梯度或电化学梯度决定，被称为被动易扩散(passivefacilitateddiffusion )。 其特点是顺浓度梯度运输不消耗能量，存在饱和现象，竞争性抑制。 3 .易于扩散，又称载体转运，在细胞膜上特异蛋白转导酶的帮助下扩散，无需供给ATP。 在膜上，Na、k、Ca2的电压依赖性信道(VDC )等离子信道蛋白质受膜两侧的电位差的影响。 化学依赖性通道(CDC )主要由化学物质决定，4 .依赖于活动传输、反浓度梯度、能量特异性(选择性)饱和性竞争、细胞膜内特异性载流子传输的5-氟尿嘧啶、甲基1、细胞饮(pinocytosis):也可以被细胞吞噬或进入细胞，指液态蛋白质或高分子物质，陷入生物膜内形成吞噬细胞，进入细胞内。 2、细胞吐血(exocytosis):又称细胞裂外排球，指液态大分子，可从细胞内运输至细胞外。 例：细胞饮：垂体后叶片粉剂通过鼻粘膜吸收细胞吐出：腺体分泌、传递物质释放、药物体内过程Absorption、Distribution、MetabolismandExcretion、第二节、消化道吸收注射部位的吸收呼吸器吸收皮肤和粘膜吸收，(1)药物吸收从药物给药部位向人一、消化道吸收(一)胃和小肠药物大部分是口服，即消化道吸收方式。 消化道吸收其实是胃和小肠的吸收。 胃是容积大的器官，黏膜面积大，约1m2，有丰富的血流灌注，血流量为150ml/min。 非常有利于吸收药物。 但是，由于胃液酸度强，pH为12左右，弱酸性药物基本上以非离子型存在，容易被吸收，而弱减性药物在胃的大部分以离子型存在，难以被吸收。 (1)口服(Oralingestion )，吸收部位，停留时间长，经绒毛吸收面积大，毛细血管壁细孔大，血流丰富，pH5-8，对药物解离影响小，主要为小肠。 药物经胃肠吸收后，通过门静脉进入人的肝脏，进入人的血液循环。舌下给药或直肠给药可以是口腔、直肠和结肠的粘膜吸收、胃肠的各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07、Fick扩散规律(Fickslawofdiffusion )、流量(单位时间分子数)=、面积透过系数厚度、一部分药物可以是胃、肠粘膜硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、木瓜酸甲酯、戊唑啉、哌替啶、异丙肾上腺素、丙醇、可乐定、利多卡因等均有明显的第一过效应。 第一过效应主要取决于肠黏膜和肝脏的酶活性，因此为剂量依赖型。 对于治疗指数高的药物，用增加剂量的方法可以除去初次的效果。 首先清除(Firstpasseliminaiton )，影响胃肠药物吸收的因素，1 .药物与剂型药物的解离度和脂溶性是影响吸收的主要因素。 固体药物在胃肠道内的溶解速度也影响吸收，其中药物表面积越大溶解速度越快。 弱酸和弱减药与强碱和强酸生成盐的话溶解性会增加。 药物以结晶状态存在时，难以溶解。 另外，赋形剂的添加会改变药物的溶解和崩解速度。 2 .血流灌注速度为单位容积组织的每分钟血流量，单位以ml/min/ml组织表示。 血流灌注速度大，单位时间持有的药物多，吸收快。 对于自由通过高脂溶性药物和膜孔的小分子，透过生物膜的速度快，吸收速度主要受注入速度的限制。 3、胃肠道状况胃肠道自身状况对吸收的影响明显，主要有以下几点：1) .胃排空：胃将内容物完全排入小肠的过程。 延缓胃排泄有利于碱性药物溶解于胃中，另一方面，进入小肠的时间变长，影响吸收速度。 不同的食物和药物可以增加或减少胃的排泄时间。 2 ) .食物：食物有不同的成分，饮食量和饮食时间也有变异，药物化合物也可分为不同的类型，因此食物对药物有不同的影响。 纤维和地高辛形成复合体后，四环素和多价金属螯合物的吸收速度减慢的脂肪可以增加甘氨酸的吸收。 3 ) .肠蠕动对药物吸收有不同的影响。 其中之一，促进固体药物的崩溃和溶解。 其二，减少不搅拌水层的厚度，有利于脂溶性药物的吸收。 其三，缩短溶解度小或积极输送药物留在肠道内的时间，减少吸收。 4 ) .转运体的被动扩散是胃肠道中最重要的转运过程。 扩散发生在通过细胞的途径和通过细胞的途径。 积极运输也占有重要地位。 有些药物与受体和酶的内源配体结构相似，因此自然成为各种生物膜泵(氨基酸、葡萄糖等)。 维生素和重金属转运蛋白)的配体。 更多结构复杂的新药也有必要通过载体输送吸收。 许多结合代谢物被输送到有机阴离子转运多肽、有机阳离子转运蛋白和有机阴离子转运蛋白中。 一些转铁蛋白系统的作用与吸收相反，是为了排除非营养化合物，保护生物。 其中最典型的代表是多药耐药蛋白家族(multidrugresistanceproteinfamily )。 P-糖蛋白是所谓的排污泵，是MDR1基因的产物，可以从细胞中筛选出广泛结构不同的物质。 4 .疾病脂痢：脂溶性药物吸收不良； 急性菌痢：婴幼儿对氨苄青霉素和哌啶酸吸收不良的隐形症：肠壁增厚，吸收表面积减小。 5、药物相互作用抗酸药物一般为强碱弱酸性化合物或两性化合物，可改变胃肠道的pH值，改变药物的溶解度。 改变胃的排气，金属离子与药物形成复合物，影响吸收。在抗酸药物中，两性化合物的氢氧化铝呈胶体状态，吸附药物，影响吸收。 代谢抑制剂可以抑制相关药物的吸收，如磺胺嘧啶、汞撒、利尿酸可以减少吉他啶等的吸收。 载体和运输的药物产生竞争性的抑制作用。 例如，对氨基水杨酸和利福平之间，新霉素和青霉素之间对方的吸收减少。 6、物种差异，物种间药物胃肠吸收可能类似。 哺乳动物上皮细胞生物膜的性质类似，但吸收过程基本上是药物与生物膜的相互作用。 但不同种类的属在解剖、生理、生化方面也有差异，如肠道菌丛的量和类型、胆汁流量和胆酸的生成、组织的pH值、效果等可能有所不同。 (2)肌肉注射和皮下注射(intraamusculransubcutaneousinjection )被动扩散过滤(药物沿结缔组织扩散，经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环)吸收快，肌肉注射比皮下注射吸收快。 水溶液吸收快，油剂、悬浮剂或植人片局部滞留，吸收慢，呼吸器是由鼻腔、喉、支气管、支气管、肺组成的系统。 呼吸道吸收是肺和下呼吸道的吸收。 肺泡还是吸收的主要部位，表面积大，肺部血流丰富，是良好的给药途径。 但是，对其剂型有特殊的要求，必须作为气体、气溶胶(固体或液体微粒)或挥发性药物给药。 药物运输方式也以被动扩散为主。 吸收的最初屏障是呼吸道表面的液体，含有粘液，其厚度决定药物溶解后的浓度和进入组织的速度。 (3)呼吸道吸入给药(Inhalation )，并且药剂必须通过呼吸道上皮细胞，对于亲水性强的化合物，这是最强的屏障，药剂必须通过上皮细胞的基膜和间质。 最后，药物进入粘膜血管，血液流动的变化影响其摄取和分布。 给予呼吸道的优点是吸收速度快，没有初次见效，适合哮喘和全身给药的疾病。 缺点是剂型复杂，剂量难以控制。 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡，吸收快。 肺泡表面积为100-200m2血流量大(肺毛细血管面积为80m2)3-10m的颗粒到达细支气管，CssMEC、Css-maxMEC、4-5half-life、 大剂量给药时，血药浓度随着n的增大而增加，一定程度增加，血药浓度曲线就不会上升，每次给药时周期性变化的药物进入体内的速度与药物的排出速度相等，无论哪个给药间隔时间，血药浓度时间曲线下的面积都相同，将此时的血药浓度设为稳定血药浓度(Css )或单位面积浓度(c) 药物积累于体内，从体内消耗时间，87.5%、药物代谢动力学的重要参数importantrametersinpharmaacokinetics，第二章，第四节，药物进入体内后，机体必定对药物起处置