细 胞 与 疾 病.ppt

1.细胞与疾病，周爱玲，2。成人身体包含大约61013个细胞。新生婴儿的身体含有21012个细胞。细胞膜：又称质膜或浆膜细胞浆：高尔基体、溶酶体、线粒体、内质网等细胞核：被双层核膜包围。第一部分生物膜和疾病第二部分细胞损伤和保护第四部分生物膜和疾病细胞膜、细胞器膜和核膜统称为生物膜。生物膜在细胞的结构和功能中起着关键作用。它不仅充当隔膜内外部分的屏障，还参与所有生命过程。第一节生物膜的组成、结构和功能，生物膜由膜蛋白、脂质和糖组成。根据膜中蛋白质的整合蛋白(整合素)和外周蛋白(外周蛋白)，蛋白质约占30% 40%。根据膜蛋白的化学组成，糖蛋白是非糖结合蛋白，1，生物膜的组成，6，1，生物膜的组成，脂质约占40% 50%:磷脂糖脂(类固醇)糖占1% 5%:不同糖蛋白和糖脂的细胞有非常不同的组成。(1)磷脂双层和蛋白质或它们的复合物排列在交替的镶嵌平面中；(2)疏水链膜中蛋白质和磷脂的结合在形成稳定膜结构中起主要作用；(3)分布在膜两侧的蛋白质、脂质和糖类的组成和性质不同，脂质双层可以独立运动；膜结构具有相对流动性。随着环境条件的变化，脂质分子的结晶态和液晶态相互变化。(5)细胞膜中的各种成分在细胞中不断更新；膜中各种成分的排列是不对称的。8。细胞膜骨架蛋白。由蛋白质组成的骨架网络在膜上。红细胞骨架蛋白包括血凝素、肌动蛋白、加合蛋白、原肌球蛋白、4.1蛋白和锚蛋白。通过收缩蛋白和肌动蛋白的协调，正常红细胞的盘状得以维持。血凝素、肌动蛋白和锚蛋白之间的相互作用以及4.1蛋白和肌动蛋白之间的相互作用可使红细胞具有高变形能力。1.细胞膜可以分裂并维持细胞形态；2.物质运输：物质的跨膜运输方式可分为被动运输(简单扩散和易扩散)和主动运输(钠钾泵、钙泵和协同运输)；3.能量转换：物质代谢和氧化在线粒体内膜完成。呼吸链的成分分布在线粒体内膜上，包括NADH脱氢酶、铁硫蛋白、辅酶Q和细胞色素系统。4.识别和信息传递：细胞对异物的识别和细胞间的识别主要受质膜上糖蛋白和糖脂的影响。神经递质、激素、各种体液因子和药物与细胞膜受体和酶相互作用，代谢变化和功能效应只能通过细胞信号传递系统产生。5.它与细胞运动和分化有关。生物膜与疾病的关系。膜的异常变化可发生在许多疾病中，主要是膜脂质或膜蛋白的变化，包括结构和功能异常。这些变化可能是某些疾病的联系或后果。因此，有人提出了“膜病”的概念。其中，研究最多的是红细胞膜疾病。1.遗传性球形红细胞增多症1。遗传性球形红细胞增多症。1.遗传性球形红细胞增多症1。遗传性球形红细胞增多症2。红细胞膜骨架蛋白异常引起的遗传性溶血。特点：外周血中有较多的球形红细胞，红细胞通透性增加，表现为贫血、黄疸和脾肿大。红细胞膜的稳定性主要取决于膜骨架蛋白的结构和功能。发病机制：异常红细胞膜蛋白基因引起的分子病变主要包括收缩蛋白、锚蛋白、42蛋白和3带蛋白；(1)异常膜蛋白导致膜骨架蛋白与膜脂双层之间的垂直连接障碍，双层脂质不稳定，导致膜骨架蛋白不支持的脂质以芽的形式形成囊泡并丢失。的损失(1)原发性红细胞膜异常，13，1。遗传性球形红细胞增多症：发病机理：膜收缩蛋白由链和链组成。该病在膜收缩蛋白链的N端存在缺陷，使膜骨架蛋白组分之间或骨架之间难以结合，膜的稳定性降低，易断裂。收缩蛋白亚单位的减少与疾病的严重程度正相关。红细胞膜骨架蛋白异常和通透性增加增加被动钠内流；钠钾三磷酸腺苷酶活性降低导致钠钾转运功能异常和细胞内钠浓度升高。球形细胞中的三磷酸腺苷相对缺乏，膜上的Ca2-Mg2-三磷酸腺苷酶被抑制，钙沉积在膜上，降低了膜的柔韧性。(1)原发性红细胞膜异常疾病，14，(1)原发性红细胞膜异常疾病，2)遗传性椭圆病：原发性变性为异常膜骨架，15，2)遗传性椭圆病：原发性变性为异常膜骨架，外周血中有大量卵圆形成熟红细胞。大多数患者红细胞膜的稳定性和变形性降低，机械脆性增加，易破裂。疾病膜骨架蛋白组分的含量无异常，但红细胞膜的收缩蛋白结构异常，主要涉及膜骨架水平方向连接的蛋白，即膜收缩蛋白、肌动蛋白、4.1蛋白-膜收缩蛋白。这些蛋白质不能相互连接形成四聚体，这降低了膜框架的稳定性。当细胞通过微循环时，膜骨架蛋白重新连接，随着血液流动变成椭圆形。当外力消除后，它不能恢复正常，变成永久的椭圆形细胞。此外，有些患者可能是由于膜骨架蛋白的不同成分之间的连接缺陷，如2.1区蛋白和3区蛋白。(1)原发性红细胞膜异常疾病，(16)继发性红细胞膜异常引起的溶血，(1)红细胞膜的氧化损伤，(1)自由基等对红细胞膜的氧化作用改变膜脂和膜蛋白组分，某些膜酶活性降低，变形能力降低，脆性增加，易破裂；(2)亚铁原卟啉是血红素的氧化产物，具有破坏红细胞膜和引起溶血的作用；(3)任何能加速血红蛋白氧化的化学物质或药物都能促进更多的超氧化物形成；红细胞具有抗氧化自由基的酶系统和物质，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽、维生素E等。如果这些自然保护机制有缺陷或者活性氧的衍生物太多，会对血红蛋白和红细胞造成不可逆转的损害。(5)其他：血红蛋白异常、酶缺陷等。这使红细胞膜容易氧化，也能引起红细胞破裂和溶血；a .地中海贫血患者红细胞膜不饱和脂肪酸减少，磷脂酰乙醇胺(PE)减少，膜脂质过氧化增强，丙二醛生成增加；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者红细胞膜脂质中的磷脂减少，膜蛋白分子之间形成聚合物，从而降低红细胞变形性，缩短寿命；一些肝豆状核变性患者突然从肝脏释放大量铜，导致血铜急剧增加。铜能够催化超氧物和过氧化物的形成，并且还会发生严重的血管内溶血。继发性红细胞膜异常引起的溶血。严重肝病患者存在红细胞膜损伤，肝病患者红细胞膜中胆固醇/磷脂酰胆碱(PC)的比例增加，从而降低膜流动性和细胞变形性。答：酒精性肝硬化：红细胞多刺，寿命缩短，主要是由于膜胆固醇增加。肝脏产生的异常低密度脂蛋白可将更多的胆固醇携带到红细胞中，从而增加膜胆固醇，降低膜脂流动性，同时影响膜脂与膜蛋白之间的关系，进而影响血液循环胆道梗阻解除后，血脂变化消失，恢复正常。(2)继发性红细胞膜异常引起的溶血(3)某些药物、毒素(如含磷脂酶A2的毒液和蜂毒)和抗原抗体反应可引起膜损伤，甚至严重溶血。20，2，补体与细胞膜损伤，补体膜结合复合物的补体分子被激活和组装，引起细胞裂解C5b-C9，这被称为膜攻击复合物(MAC)，对细胞膜造成不可逆的损伤。有五种蛋白质组成了磷脂酰胆碱：C5b、C6、C7、C8和C9，它们不能单独与磷脂结合，也没有溶血活性。组装后，它们获得亲脂性。它们可以被插入膜中以形成孔，并且膜也可以被拆卸。媒体访问控制的大小和组成是不一致的。如果C9的数量很少，就不会发生薄膜损坏。如果C9的数量很大，将会发生薄膜损坏。MAC对膜磷脂的强疏水作用会干扰有序脂质分子之间的协同作用，导致双层脂质的重新定向和采用相应的构型。以这种方式，结构缺陷出现在每个脂质相的连接处，允许离子穿过膜并失去渗透屏障功能。21，3，阵发性睡眠性血红蛋白尿症，是一种获得性慢性溶血性贫血。临床表现以睡眠相关间歇性发作血红蛋白尿伴全血细胞减少或复发性血栓形成为特征。造血干细胞基因突变和红细胞膜缺乏抑制补体激活和膜反应性溶解的蛋白质是由于骨髓损伤造成的。红细胞、粒细胞、血小板以及红细胞和粒细胞的前体细胞对补体敏感。尤其是红细胞对补体异常敏感。PNH细胞膜上有许多蛋白质缺陷，其中许多是补体调节蛋白。阵发性睡眠性血红蛋白尿症，1.衰变加速因子(DAF)是一种存在于血细胞(红细胞、白细胞、血小板)膜上的糖蛋白。它能与C2竞争与C4b结合，抑制C3转化酶的形成并促进其分解，从而抑制细胞内介质的形成并保护细胞免受补体损伤。除红细胞外，中性粒细胞、血小板甚至淋巴细胞也有DAF缺陷。这些细胞对补体极其敏感。2.C8结合蛋白：存在于正常红细胞和血小板的膜上。它的主要功能是与C8分子自身或同型体结合，阻断C5b-8的C8结合位点，从而抑制媒体存取控制的形成。PNH-红细胞膜缺乏C8结合蛋白。补体调节蛋白缺乏，23，3，阵发性睡眠性血红蛋白尿，3。膜反应性溶解抑制剂(MIRL):它存在于正常红细胞膜上，能抑制结合在细胞膜上的C5b-7与C7的结合，从而抑制脂质过氧化物的形成。MIRL缺乏症存在于红细胞膜的第三和第二部分，导致红细胞对补体介导的溶解反应敏感。PNH异常血小板缺乏MIRL。因此，更多含C9聚合物的复合物附着在膜上，导致血小板囊泡。这种囊泡不能在内层保持酸性磷脂，而是暴露在外表面，增加因子a和a的作用表面，更多的凝血酶原变成凝血酶，这易于形成血栓。4.血小板活化：体内自发激活的补体不足以导致血小板溶解，但能刺激血小板释放大量的生物活性物质，如血栓素A2和5H-T，这也是血小板活化后常伴有血栓形成的原因之一。此外，补体激活血小板表面C5b-9的形成可进一步激活血小板，导致PNH血栓形成的正反馈。5.红细胞膜上其他蛋白质异常，如红细胞膜乙酰胆碱酯酶活性降低；PNH红细胞和血小板都有C3b/C4b受体缺陷(CR1)，但与细胞补体敏感性无关。补体调节蛋白缺乏，24，4，高血压，高血压与各种细胞膜功能障碍有关：血管平滑肌钠、钙、磷脂酰肌醇的代谢和酸碱度的变化，阻力血管反应性的增加或支配阻力血管的交感神经兴奋性的增加而形成高血压。(1)膜缺陷：细胞内高钙、高钠和低钾是由跨膜“渗漏”引起的原发性高血压患者血小板钙增加，并与收缩压和舒张压直接相关。(3)膜去极化导致膜电位依赖性钙通道开放，Ca2内流增加，细胞兴奋性增加；钠-钙交换减慢，细胞内钙增加，影响血管平滑肌的兴奋-收缩耦合，增加血管张力、外周阻力和血压。(1)细胞内游离钙增加，25，4)高血压，原发性高血压细胞膜钠钾三磷酸腺苷酶活性降低，细胞内钠浓度升高，导致高血压：(1)细胞内钠增多，细胞水肿，动脉壁钠水潴留，导致动脉管腔狭窄，阻力增加；钠氢交换活性增加，细胞内酸碱度升高，导致细胞碱化和血管平滑肌过度生长。膜脂的变化原发性高血压患者红细胞膜和血小板膜的不饱和脂肪酸组成减少，同时红细胞膜流动性降低。动脉粥样硬化，动脉粥样硬化斑块中有泡沫细胞：吞噬大量胆固醇的巨噬细胞。血浆中70%的胆固醇由低密度脂蛋白携带。脂蛋白apoB100是低密度脂蛋白的结构成分，是许多细胞表面受体的配体。LDL被修饰以改变ApoB-100的构象和电荷，ApoB-100被巨噬细胞表面的清除剂受体识别和结合，并且可以不受限制地进入和积聚在巨噬细胞中以成为泡沫细胞。聚集在受损内皮并被激活的血小板增加了巨噬细胞对胆固醇的吞噬作用，加速了泡沫细胞的形成；高脂血症患者的血小板活性增加：原因是血小板膜从血浆中获得更多的胆固醇，这改变了膜的生物物理性质。血小板胆固醇与磷脂含量的比率增加，膜流动性降低，血小板与凝血酶的亲和力增加，凝血酶受体数量增加。28，6，恶性肿瘤，细胞癌变的特征是细胞表面结构、物理和化学性质和功能的改变，这导致异常的膜流动性、细胞连接和通讯的中断、细胞识别和粘附能力的降低，导致不受控制的细胞增殖和浸润和转移。1.失去接触抑制：培养的癌细胞失去正常细胞的接触抑制特性。细胞表面的粘附性降低，易于移动，并出现癌细胞特异性抗原。膜的变化是由于特殊蛋白质或糖蛋白或糖脂的糖链缺陷，即缩短；肿瘤细胞表面糖脂的变化：糖链缺失，出现一些简单的前体糖脂，而高神经节苷脂缺失；细胞表面糖基转移酶活性的降低或糖基水解酶活性的增加阻止了细胞表面糖链的延伸和接触，减少了粘附并失去接触抑制，导致癌细胞的侵袭和转移。29，6，恶性肿瘤，2。膜脂质过氧化：脂质过氧化物可与蛋白质交联，影响细胞膜和有丝分裂；活性氧主要影响癌症的发展阶段。过量的活性氧会导致脂质过氧化、DNA氧化损伤，并最终影响癌基因的表达。许多致癌物可引起脂质过氧化，氧自由基损伤可引起肿瘤细胞膜的结构和功能变化。过量的氧自由基可能在促进和维持肿瘤生长中发挥作用。抑制脂质过氧化的抗氧化剂也表现出抗癌活性。膜流动性的变化：肿瘤细胞膜的流动性有如下规律：实体肿瘤细胞膜的流动性低于正常细胞；腹水瘤和白血病的细胞膜流动性比正常细胞高吗？有些人认为肿瘤细胞膜保持了高水平的不饱和脂肪酸，从而增强了膜的流动性。它也可能与肿瘤细胞膜成分的变化有关，尤其是胆固醇的含量和比例。一些药物，如视黄酸，可以改变细胞膜的流动性，影响蛋白质在细胞膜上的位置，导致暴露或掩蔽细胞膜上的抗原决定