结核病的治疗进展.ppt

结核病的治疗进展,35cases,空洞1081010干酪渗出灶105闭合干酪灶、结节灶103、1021962BMRC12SHP3%12HP16%,化学治疗可分为三个阶段：,第一阶段治疗12月，A菌群（PH7.0供氧良）传染性HRS第二阶段治疗12月，B菌群（巨噬细胞内、炎症组织）ZRC菌群（致密的低氧的干酪组织）第三阶段治疗3-6月或8-9月杀灭极少数持续菌（Persister),抗结核药物抑制、杀菌、灭菌的方式,阻碍蛋白质合成SM、KM、AK、CPM、VM阻碍核糖核酸的合成RFP、EMB破坏菌体内酶活性INH、PZA、ETH、PTH干扰分枝菌酸的合成INH、EMB阻碍叶酸的合成,TableII.MutationratesandmutantfrequenciesinunselectedpopulationsofM.tuberculosis(adaptedfromdavid,1970)Drug(ug/ml)MutationrateAveragemutanfrequencyINH(0.2)1.84*10-83.50*10-6(1.0)1.70*10-83.10*10-6SM(2.0)2.90*10-83.80*10-6RIF(1.0)2.20*10-101.20*10-8EMB(5.0)1.00*10-73.10*10-5Probabilityofamutation/bacterium/generationProportionofmutantsobservedinapopulation,产生耐药菌的概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8),ObrienJK,etalBAL中INH浓度（6例活动性肺结核）INH300mg口服后,ElliottAM,etal,胸液中最高值比值：血清RFP4%SM39%OFLX48%TuberLungDis1995;76(5):463-7,吴启秋等脊柱结核8例,耐药、耐多药结核病的治疗,WHO/IUATLD全球监测（1997）,起始耐药（新病例及未报告治疗史者）INH0-16.9%RFP0-3%EMB0-4.2%SM0.1-23.5%MDR-TB:原发耐药率0-10.8获得性耐药0-54MDR-TB+HIVCoinfection死亡率80-96CohnetalClinInfectDis1997;24(suppl1)s121-130,MDR-TB的治疗与防治措施,保证初治成功2HRZ/4HR2HRZES/4HRE2HRE/7HR争取复治成功3SHRZE/6HRE3SHRZE3/6HRE3,MDR-TB的治疗与防治措施(续）,加强化疗管理SupervisionChemotherapyDOTS(DirectlyObservedTreatmentShort-couse)固定复合剂Rifater(HRZ)Rifinab(HR)开发新药,（一）新抗结核药物的研制开发的现状：,1.利福霉素类衍生物：利福布丁、利福喷丁及苯噁嗪利福霉素（KRM1648，Rifalazil）等,MIC（g/ml）MBC（g/ml）MIC/MBCRFP0.39-1.560.78-0.252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.1254RFZ0.007-0.1250.007-0.252,利福类药物的体外抗结核活性,Rifabutin(利福布丁),1)Dickison及Mitchison等报告：RFB对M.tb的MIC50、MIC90各为0.5-2.0及1.56-10.0，达峰浓度低于RFP2)10-33%与RFP间为不完全交叉耐药3)作用机制可能不同于RFPUngheriD等:耐RFP菌株体外试验RFB抑制细菌DNA的胸腺嘧啶的摄入而不影响RNA及蛋白质的合成,4)与H、CLA、CPFX、OFLX有协同作用5)RFB口服后6小时，肺组织浓度/血浆浓度=2-86)ManciniP，etal报告：肝功能异常者可使用RFB。且无增强INH的肝毒性反应7)RFB的许多代谢产物均有抗结核活性8)IsettaAM，etal：与RFP比较，RFB治疗豚鼠实验结核病，不干扰机体免疫系统。,McGregorMM,etal(Italy)Am.JRespirCritCareMed1996;154:1462-7.,南非8个中心新发肺结核，细菌学（+）H(400mg)+E(1.2g)+Z(2g)8W+RFP(600mg)或RFB(300mg)，24周结果RFP组（106）RFB组（102）痰菌阴转率89.8%93.8%2年复发率4例（5%）5例（7.2%）,其它利福霉素类衍生物,长效：RFTFCE22807MIC0.0410g/mlSPA-S-555MIC0.0410g/mlKRM-1648MIC50MIC900.012512.510030OFLX5215LVFX5113MXFX24GAFX63MSC50minimalbactericidalConckillinghalfthestationary-phasebacteriaMDC50minimalbactericidalConckillinghalfthedormantbacteria,GoslingRD,etalAmJRespirCritMed2003:168;1342-45,新发涂（）肺结核病人在开始5天随机分组单独服用H、R、MOFX，治疗前2天及治疗开始连续5天每天留16小时痰标本进行活菌计数Vt5050杀菌时间EBA早期杀菌活性（治疗2天内活菌数下降数）,EBA(log10CFU)MOFX(8)0.53INH(12)0.77RFP(12)0.28,(INH),(MOFX),(RFP),EnriqueJ,etal(U.S.A)(A)AntimicrobAgentsChemother2002;96(4):1022-1025.,MICg/ml(23临床分离株)50%90%范围GAT0.0310.0310.007-0.12MXF0.0620.1250.30-0.12LVFX0.51.00.12-1.0,EnriqueJ,etal.(B),ATCC35801感染小鼠12周治疗结果Log10CFU/organ脾肺INH(25mg/kg)4.914.71GAT(5mg/kg)7.408.32(25mg/kg)6.667.56(75mg/kg)5.225.85(150mg/kg)4.795.36,EnriqueJ,etal(C),Log10CFU/organ脾肺GAT4.844.52MXFX4.664.80INH5.024.19HR3.063.05HR+M2.652.83ZE+ETA5.324.76ZE+ETA+M4.463.29,EnriqueJ,etal.(D),Log10CFU/organ脾肺GAT2.933.37GAT-EMB3.063.32GAT-EMB-ETA1.741.60GAT-EMB-ETA-PZA0.260.92HR0.490.27HR-GAT0.080.30,注:CPFX:环丙沙星OFLX:氧氟沙星LVFX:左氧氟沙星SPFX:斯巴沙星MOFX:莫西沙星GAFX:佳替沙星,6种FQs药物的体外抗结核活性及药代动力学参数,注:CPFX:环丙沙星OFLX:氧氟沙星MOFX:莫西沙星GAFX:佳替沙星,AlangadenGJ,etal(USA1995)FQS耐药突变频率MIC(ug/ml)突变频率(ug/ml)forH37RV2.04.08.0CPFX0.52*10-61*10-72*10-8OFLX2.02*10-61*10-72*10-8SPFX0.51*10-61*10-816.0(23),Lana-HerreraJ,etal(USA)AntimicrobAgentsChemother1995;39(12):2692-2693,8株临床株及H37RvMIC(g/ml)RIFINHCLAH37Rv0.1250.12516.0临床株0.1250.1254.016.04.016.0,MorN,etal(U.S.A)(A)AntimicrobAgentsChemother1997;41(9):2035-2036.,CLA具有抗NTM活性，在巨噬细胞内可达到较高浓度，但对M.tb抗菌活性差。MIC(g/ml)CLAPZARFPH37Rv32.064.00.25Erdman16.0128.00.125MIC(g/ml)C+ZC+RCZFICCZFICH37Rv8.016.00.516.00.1251.0Erdman2.016.00.258.00.0631.0,MorN,etal(B),FICfractionalinhibitoryConc(分级抑菌浓度)=+FIC0.5协同作用FIC=1-4无关FIC4.0拮抗,MICaCombinationMICaalone,MICbCombinationMICbalone,CavalieriSJ,etal(U.S.A)(A)AntimicrobAgentsChemother1995;39(7):1542-1545.,抗结核药物MIC切点(g/ml)SMSMRVRINH0.10.5-1.024RFP0.51-24-88EMB2488PZA100NANA100CLA24NA8NA=notapplicable(Bactec法),CavalieriSJ,etal(B)CLA对酸稳定的大环内酯类抗菌药物，口服后生物利用度良好血清峰值24g/ml，肺组织峰值17.5g/mlCLA14羟CLA有抗菌活性12株耐药M.tb株(耐H11株、耐R7株、耐E8株、耐Z3株)CLA+INH、CLA+RFP、CLA+EMBMIC降低432倍,Bosne-DavidS,etal(Portugal)JAntimicrobChemother2000;46:391-395.,CLAMIC(mg/L)18株M.tb4.0(SubinhibitoryConc)X/Y商数2.0拮抗作用,4.噁唑烷酮类(Oxazolidinone):PNU-100480、Linezolid、Eperezolid等,CynamonMH,etal(B)治疗Log10CFU/organ脾肺空白对照7.638.47INH4.363.81PNU-1004804.613.59Linezolid5.245.03Eperezolid7.077.77,CynamonMH,etal(C)alLog10CFU/organ脾肺空白对照7.625.96PNU-1004803.872.75INH3.953.11RFP3.793.35H+R3.193.05PNU-100480+H3.932.90PNU-100480+R3.242.55,5.硝基咪唑并哌嗪(Nitroimidazopyran):PA-824,NAPs,(A)1）Ashtekar等发现:Nitroimidazole，CGI17341在体内外有结核活性，但该制剂为诱癌剂(mutagenic)2）PA-824:StoverCK,etal.Nature2000;405(22):962-966INHPA-824H37Rv0.030.13临床分离株敏感株（13）0.030.060.0150.13耐药株（11）0.030.25,(B)(3）2-ethyl-5-nitro-2,3.dihydroimidazo-oxazole在7.7mg/kg对小鼠结核病有效。4）Metronidazole对anaerobic条件下的稳定生长态M.tb有抗菌活性。(Wayne;AntimicrobAgentsChemother1994;38:2054-2054),6.其它：巴龙霉素(Paromomycin)、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、羟氨苄青霉素加棒酸、氯丙嗪等。,KanyokTP，etal(USA)AntimicrobAgentsChemother1994;38(2)170-173.,PRMMIC0.091.5g/mlC57BL/6小鼠分别感染敏感及MDR结核菌Log10CFU肺肝脾无菌对照wk48.997.076.93wk8均死亡INH(25)wk82.743.572.67PRM(100)wk86.875.375.77PRM(200)wk86.884.594.55PRM(200)wk8(MDR)6.864.275.72SM(150)wk8均死亡SM（150）wk8(MDR)均死亡,氯丙嗪Chlorpromazine:SHP+Chlor结核病病人临床及X线均见改善。Crowle等：MIC1.8g/mlMBC7.2g/ml培养的巨噬细胞内M.tbMIC0.23g/mlChlor+PZA有协同作用Chlorpromazine:抑制细菌的磷脂酶,Meropenem,Imipenem体外有抗结核活性Amoxycilillin-clavulanicacid体外有抗结核活性,(二)结核病的免疫治疗,结核杆菌吸入至肺部有4种命运借助宿主抵抗力完全被杀死繁殖生长引起临床结核病呈休眠状态，终生不发病PPD(+)潜伏期间一旦繁殖生长引起继发性结核病M.tb感染者10%发病/终生HIV(+)/TB7%-8%发病/年,反应仃，沙力度胺（Thalidomide),GoriA,etal.TB/HIV(+)或(-)治疗失败者反应仃使用后获免疫学参数及临床参数的改善(IFN、IL-2、TNF、体重、影象学及痰培养阴转),TsonovaI,etal.J.InfectDis1998;177:1563-1572.,实验家兔CNS结核病死亡率未治疗组75%抗结核组50%抗结核组+反应仃0%,TNF反应仃TNF减轻炎性反应，不增加细菌负荷量皮质类固醇TNF减轻炎性反应，增加宿主细菌负荷量,过度表达,促进病理性免疫反应炎性反应病变进展发热、体重减轻,促进肉芽肿形成限制结核菌生长,抑制,抑制,临床与实验研究证明,反应仃选择性抑制TNF产生反应仃抑制活动性结核病病人AM的TNF产生反应仃可降低活动性结核病病人(HIV+或-)血清TNF水平反应仃可降低实验结核病小鼠血液中TNF水平而不增加细菌负荷量反应仃可降低结脑儿童CSF中TNF水平,反应仃可增加肺结核病人血清IFN水平反应仃可增加HIV/TB病人血清IFN水平小鼠结核病无此表现反应仃可抑制人类PBMC、IL-12的产生反应仃可刺激HIV(+)及HIV+/TBIL-12产生反应仃可刺激培育的人PBMC产生IL-2，但也有不同结果的报告反应仃可增加HIV(+)病人IL-2R的表达反应仃可增加小鼠结核的IL-6、IL-10水平（人类无此表现）HIV(+)/TBIL-4、IL-10无改变,1）体外试验证明：反应仃是人类原始T淋巴细胞的辅刺激因子(Costimulator)；对CD8+作用大于CD4+细胞2）HIV(+)病人，反应仃治疗后增加的循环CD8+细胞多于CD4+细胞，T4/T8比值下降,临床方面,BekkerIG,etalInfectDis2000;181:954-965.HIV+/TB病