人类的多基因遗传-1.ppt

第五章多基因遗传病,PolygenicInheritanceDisease,本章介绍,高血压、糖尿病、哮喘，这些常见的疾病属于多基因遗传病。多基因遗传的性状是一种数量性状，在群体中呈正态分布。多基因遗传病的发生，不仅受遗传的影响，而且受环境的影响。在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素的共同作用决定一个个体的易患性。易患性达到一定限度，个体就会患病。由此，估计多基因遗传病的发病率，要考虑到家族中的亲属级别、患病人数、病情等多种因素。,第一节多基因遗传,一、质量性状与数量性状（quantitativetrait）,（一）质量性状（qualitativetrait）单基因性状的遗传决定于单个主基因（majorgene）。变异的个体可明显区分为23个群，之间差异显著。这类性状的变异在群体中的分布是不连续的，称为质量性状（qualitativetrait）。,（二）数量性状（quantitativetrait）某类性状在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状。多基因遗传病的变异在群体中的分布是连续的，可以正态分布曲线表示。如：人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。,质量性状：,完全显性：aaAA、Aa,数量性状：,身高遗传,隐性AA、Aaaa,例：肤色遗传设：肤色加深基因、一般基因、,P纯黑人AABBAABB白人,AABB稍黑,多基因表型：肤色,人皮肤颜色的变异,白中间黑,变员数,多基因表型：体重,数量性状与质量性状的关系,数量性状呈连续变异，受微效多基因控制；质量性状呈现不连续变异，受主基因控制（对性状起主要决定作用的基因叫主基因）。无论哪种基因都位于染色体上，所以，对性状的控制就有某些必然联系，同时又有区别,二多基因假说人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基因（minorgene），多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additivegene）。多基因遗传时，除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传（multifactorialinheritance）。,多基因假说的要点,（1）每对基因对表型的作用是微效的，且作用相等并呈累加作用；（2）微效基因之间缺乏显隐性关系，可分为有效基因和无效基因。多基因一方面对某一数量性状起微效基因作用，另一方面起修饰作用；（3）微效基因易受环境条件影响。微效基因的作用常常被整个基因型和环境的影响所遮盖，难以识别个别基因的作用；（4）多基因也位于核染色体上，并具有分离、重组、连锁等性质。因各种因素的相互作用，某些基因也表现显隐性关系，有时表型分布呈偏态。,第二节多基因遗传病,一、多基因遗传病（polygenicinheritancedisorder）,多基因遗传病是指多对微效基因及环境因素共同控制的遗传病，又称多因子遗传病或复杂疾病（complexgeneticdisease）。,发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础。,例如：某些常见的多基因遗传病,人类的原发性高血压糖尿病冠状动脉病精神分裂症哮喘某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）,精神分裂症,二多基因遗传病的特点,发病有家族聚集倾向，但不同于单基因遗传病，同胞发病率较低。患者一级亲属（双亲、同胞、子女）发病风险相同。随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。,近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如常染色体隐性遗传病那样显著。发病率有种族或民族差异，这表明不同种族或民族的基因库是不同的。,某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险,发病风险一卵双生一级亲属二级亲属三级亲属,疾病群体发病率,唇裂腭裂0.0014004073足内翻0.0013002552神经管缺损0.00282先天性髋关节脱臼0.0022002532先天性幽门狭隘0.005801051.5,疾病名称群体发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.0025无脑儿0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髋关节脱臼0.0150.007,三、度量多基因病的常用指标（一）易患性阈值学说,1、易感性和易患性易感性（susceptibility）在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性。易感性仅指个体的遗传基础。,易患性（liability）多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。,、阈值（threshold）当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。,阈值学说在一定的环境条件下，阈值标志着发病所需的、最低限度的易感基因（致病基因）的数量。,变员数,舒张压-40-60-90-130-mmHg,例：原发性高血压,群体易患性平均值与阈值的关系,群体易患性平均值与阈值相距越远(越近)则易患性平均值越低（越高），发病率越低(越高)。因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。,（二）遗传率（heritability）,多基因性状或疾病的发生受遗传基础和环境因素的双重影响,其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度，常用百分率（%）来表示。遗传率=100%，遗传率70%80%，遗传率30%40%，遗传率=0,一些常见多基因遗传病的群体发病率和遗传度,（三）多基因遗传病发病风险的估计,1.遗传率较高（），群体发病率在.的多基因病中，患者一级亲属的发病率近似于群体发病率的平方根f=（f代表患者一级亲属发病率，p代表一般群体发病率）例如：唇裂在我国人群中的发病率为.17，遗传率为，患者一级亲属的发病率为=0.04(4%)Edward公式,如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用。要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。,2.在一个家庭中，有两个以上患者时，一级亲属的再发风险相应增加。例如：唇裂生一个患儿时，估计第二胎的再发风险是4%生两个患儿时，估计第三胎的再发风险是10%,3.病情严重者，其一级亲属发病风险高。例如：患者一侧唇裂，同胞的再发风险为2.6%，两侧唇裂合并腭裂患者同胞的再发风险约为5.6%,4.发病率有性别差异时的再发风险某一多基因病，如果发病率有性别差异时，则发病率低的一级亲属发病风险高。（carter效应）低的性别患者,例如：先天性幽门狭窄男性的发病率0.5%，女性0.1%;男性患者的儿子发病风险为5.5%，女儿为1.4%；女性患者的儿子发病风险为20%，女儿为7%。,四、多基因病的研究进展,双生子法领养研究相关分析（利用候选基因）连锁分析,连锁分析流程：1、家系收集与整理大家系，隔离封闭2、提取基因组DNA3、基因组扫描分析微卫星DNA4、计算机软件系统分析连锁位点5、分析连锁位点附近的控制基因结构,多基因病研究的趋向定位克隆,统计学分析,连锁分析,LodScore受累同胞对受累亲属对,关联分析,单体型相对风险遗传连锁不平衡,染色体畸变,定位,全基因组扫描,精神分裂症可能的易感基因侯选区,染色体易感基因候选区研究者及文献出处2222q11NatGenet199822qAmJMedGenet199822q12AmJMedGenet1996D22S278ColdSpringHarbSympQuantBiol1996