南农 生物技术制药 第三章酶工程和手性药物.ppt

第三章手性与手性药物,手性是自然界的基本属性,宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。,LouisPasteur,法国化学家巴斯顿,3,手性(Chirality)：自然界的基本属性,组成生命活动的基本化学物质是手性化合物！手性药物：一把钥匙开一把锁！,氨基酸-蛋白质糖-多糖核酸-DNA,2/3以上开发中的药物为手性市场上40%的手性药物为单一异构体2002年全球手性药物市场1590亿美元,手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。手是手性的右手与左手成镜像。,手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。,手性,从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。,太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。,2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。,在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。,左手性紫藤,右手性多花紫藤,长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋,科学2002,Vol.54,No.55,2002年6月13日，英国自然周刊发表加拿大科学家杰森（L.Jesson）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。,12,虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。,手套与左右手的相互关系,有机分子手征性的发现,1848年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur,18221895）发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸右旋酒石酸,图：巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体,DNA,在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的单糖是D型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的。,生物分子手性同一性,15,2001年诺贝尔奖：不对称催化,从实验室到工厂（1984）,孟山都公司的L-多巴生产工艺第一例工业化成功的催化不对称反应（1970S）,治疗帕金森病,17,孟山都公司的L-DOPA路线,18,19,不对称环氧化,DET=(+)or(-)diethyltartrateLimitedto(homo)allylicalcoholsSynthesis-blockers,(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最大的工业化例子（10,000吨/年）,materialamountMEA-imine10,000KgIr(COD)Cl2234gLigand68gNaI92gH2SO4250g,H.U.Blaser,ASC2002,344,17,除草剂,不对称催化在精细化工品生产中的应用,Productionprocesses:Pharma(generics,NCE)7Agro2FlavorsEnantioselectiveassay,应用实例,例1芳香酮不对称催化氢化反应过程的手性毛细管气相色谱分析例2青霉素胺对映体含量测定例3化石样品中氨基酸对映体分析测定化石地质年代例4高效液相色谱拆分3-庚基-2-2-羟基-1-苯基乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,青霉素胺对映体含量的测定,青霉素胺是治疗铅汞中毒的排毒剂，但只有D-型异构体有效，L-型异构体则有很强的毒性，因而在合成中必须除去L-型。在D-型异构体中有2%的L-型时，才会有旋光变化。使用毛细管GC，在D-型青霉素胺中仅有0.1%的L-型就可被检测出来，解决了D-型青霉素胺的分析问题。,化石样品中氨基酸对映体的分析化石地质年代测定,生物体的生命一旦结束，维持生物体内吸收和利用L-氨基酸的酶同时失去活性，生物体内的L-氨基酸开始消旋化。通过测定化石中的D-和L-氨基酸的比例可以确定它的地质年代。如异亮氨酸的消旋速度较慢，可测定地质年龄长达几百万年的地质样品；天冬氨酸的消旋化速度比异亮氨酸快十倍，可测定地质年龄小于40万年的地质样品。（王光华等，分析化学，1987，15（9）：786）,3-庚基-2-2-羟基-1-苯基乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮高效液相色谱拆分,两个手性中心：四个立体异构体，两对对映体,反应是否高立体选择性？,Chiral(S)-LEU&(S)-NEA,1.0mL/min,254nm.n-hexane/2-propanol(99:1，v/v),(3R,1R),(3S,1S),(3S,1S),(3R,1S),使用单一对映体的工业领域：,制药(人和动物健康)农用化学化妆品、香水、香料营养品(人和动物)光学材料（如光电子用手性液晶）目前，还有60%以上的单一对映体是靠拆分获得的。,参考书,曾苏主编，手性药物与手性药理学，浙江大学出版社，2002年出版郭宗儒编著，药物化学总论第2版，中国医药科技出版社，2003年