肖新华教授内分泌科

糖尿病药物治疗选择,北京协和医院内分泌科 肖新华,“我们治疗糖尿病，而不只是治疗高血糖”,- Harold E. Lebovitz,有效、平稳降糖 ,缓解症状,糖尿病的治疗目的,防止和延缓并发症提高生活质量减少死亡,最根本的目的是降低心血管并发症,严格血糖控制的意义,糖尿病治疗的二个里程碑： DCCT/EDIC（2005年完成） UKPDS （1997年完成）,DCCT：强化血糖控制，显著降低糖尿病慢性合并症的危险性,视网膜病变的发病 76%视网膜病变的恶化 54%蛋白尿 54%神经病变 60%,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The New England Journal of Medicine 1993:329:977-986.,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组,EDIC,DCCT 结束时，决定对病人进行随访97%参与了EDIC的观察不再分强化治疗及常规治疗皆鼓励作强化治疗目的：了解大血管病变及微血管病变发展规律时间：19942005年，,57% risk reduction in non-fatal MI, stroke or CVD death*(P = 0.02; 95% CI: 1279%),Cumulative incidence of non-fatal MI, stroke or death from CVD,Conventionaltreatment,Intensivetreatment,01234567891011121314151617 18 19 20 21,Years,0.060.040.020.00,Adapted from DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977986. DCCT/EDIC. JAMA 2002; 287:25632569.DCCT/EDIC. N Engl J Med 2005; 353:26432653.,DCCT/EDIC: glycaemic control reduces the risk of non-fatal MI, stroke or death from CVD in type 1 diabetes,0,7,1,6,HbA1C (%),9,8,2,3,4,5,7,8,9,Conventional treatment,Intensive treatment,11,12,13,14,15,16,17,10,*Intensive vs conventional treatment,DCCT (intervention periodEDIC (observational follow-up),DCCT (intervention period) EDIC (observational follow-up),Years,DCCT/EDIC，N Engl J Med 2005;353:2643-53.,DCCT长期随访(EDIC ):血糖控制达标降低心脑血管风险,心血管事件,非致死性心梗、卒中和心血管死亡,相对危险降低,P=0.016,P=0.018,UKPDS 和血糖控制,UKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print,致死性和非致死性心梗或猝死,Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control,UKPDS后续研究：早期控糖 长期获益,在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的有益影响 反之，血糖控制不佳有利于并发症的发生，亦难以控制其发展,结 论：,早期治疗与代谢记忆,EDIC研究发现，早期强化治疗组的视网膜累计病变的发生明显低于常规治疗组，即便常规治疗组后来采用胰岛素强化治疗，其微血管并发症发生率还是高于早期强化治疗组研究发现糖尿病大鼠在发生高血糖之初控制血糖，可以阻止视网膜NFB的活化，而在高血糖发生6个月后的干预治疗则没有作用,Kowluru RA, et al . Re-institution of good metabolic control in diabetic rats and activation of caspase-3 and nuclear transcriptional factor (NF-kappaB) in the retina. Acta Diabetol,2004, 41:194-199,在糖尿病早期存在代谢记忆，如果缺乏良好的代谢控制，这种变化会逐渐累积，最终成为不可逆损害 如果尽早地改善代谢控制，则能减轻负性改变的积累,LeRoith D, Fonseca V, Vinik A. Metabolic memory in diabetes-focus on insulin. Diabetes Metab Res Rev,2005, 21:85-90,DCCT、UKPDS：HbA1c7%,命题：强化控制（HbA1c更低）可以减少糖尿病患者心血管事件,三大研究强化降糖均没有显著减少大血管并发症,令人震惊的ACCORD研究,203人,257人,P0.05,ACCORD研究：强化治疗组CVD死亡更多,P=0.02,135人,94人,ACCORD强化降糖策略增加死亡率,强化降糖目标：HbA1c6%死亡率：血糖强化治疗组的心血管死亡率比常规治疗组高2.3/1000/y, 且具有显著统计学差异.,the ACCORD Study Group, N Engl J Med 2008;358:2545-59,心血管死亡风险增加 35%，P=0.02,人群不同，结局不同,ACCORD、VADT数据分析提示对病程长、有低血糖史、有CVD或合并CVD极高危因素的患者，盲目地进行强化达标治疗，会明显增加低血糖和心血管事件发生。,中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(4):73-77.,三大试验进一步解读： 越早强化 获益越大,晚期糖尿病患者“不良”的代谢记忆效应,VADT患者2型糖尿病的“自然病程”,时间（诊断后年数）,2008 EASD,建立了“不良”的代谢记忆，启动并发症风险,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,HbA1c(%),结论,“如果你已经进入一个有成倍风险因素或心血管疾病和长期较差的血糖控制的人群，你不能期待短期血糖控制就带来收益”你不能期待奇迹！,William Duckworth，Press release，San Francisco，June 8，2008,强化降糖增加严重低血糖风险1.5倍,Turnbull F. M, et al. Diabetologia. 2009;52(11):2288-98.,强化治疗vs.常规治疗严重低血糖风险比,“对于有严重低血糖病史、预期寿命短、严重的并发症或病程很长而难于达标的患者除了对患者进行自我管理的教育以及有效的联合治疗方案，还必须采用比较宽松的降糖目标”,Skyler JS, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):187-92.ADA.Diabetes Care. 2012 ;35(Suppl 1):S11-63.,控制目标应个体化,2012ADA标准治疗指南,2009ADA/ACCF/AHA声明,糖尿病患者控制目标应该遵循个体化原则,中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(4):73-77.,糖尿病患者血糖控制目标应该遵循个体化原则，即对血糖控制的风险（r i sk）与获益（benefit）、成本（cost）与效益（effect iveness）和可行性（feasibility）方面进行科学评估，寻找较为合理的平衡，这一点已是专家共识。,注：达标的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血红蛋白；HbA1c较高者应防止高血糖症状、急性代谢紊乱和感染,中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议,低血糖使糖尿病心肌梗死死亡率增加,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,Kosiborod et al. Circulation 2008; 117: 1018-1027,n=16,871,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-108 则静脉应用胰岛素 目标：81-108 mg/dl,传统治疗（CIT）如BG180 则静脉应用胰岛素 目标：140-180 mg/dl,97%胰岛素BG=115 mg/dl,69%胰岛素BG=144 mg/dl,主要结果：90天死亡率,NICE-SUGAR研究结果,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14,Finfer S, et al. N Engl J Med. 2009;360:1283,3054例接受IIT目标：81-108 (时间加权BG=118 mg/dL)3050例接受CIT目标：180 (时间加权BG=145 mg/dL),90天死亡率：IIT: 829例(27.5%), CIT: 751例(24.9%)绝对死亡差异：2.6%(95% CI, 0.4-4.8)IIT死亡风险比：1.14(95% CI, 1.02-1.28; P=0.02),2型糖尿病血糖控制达标率令人堪忧：近65%糖尿病患者未达标,2009-2011年中华医学会糖尿病学分会进行的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”，发现近65%糖尿病患者未达标,HbA1c达标标准: HbA1c6.5%,正常体重的2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤危险,当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时,仍控制不佳HbA1c 6.5%,开始二甲双胍治疗,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,2006ADA /EASD专家共识2型糖尿病中高血糖的治疗,第一次两大权威学会联合发表可明确参照的高血糖治疗共识D. M. Nathan 29(8):1963-1972,诊 断,生活方式干预+二甲双胍,HbA1c7,+加基础胰岛素最有效,+加磺脲类 最便宜,+加TZDs 没有低血糖,HbA1c7,HbA1c7,HbA1c7,胰岛素强化,+TZDs,+基础胰岛素,+磺脲类,HbA1c7,HbA1c7,加基础胰岛素或胰岛素强化,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,第一步,第二步,第三步,持续生活方式干预和二甲双胍,EASD/ADA 2006 Consensus,DIABETES CARE.2006; 29(8):1963-1972,ADA/EASD专家组已经认识到,生活方式干预不能长期有效地控制血糖生活方式干预没有使体重减轻，或出现减重后体重再次增加2型糖尿病是进展性的疾病，细胞功能在进行性衰退,DIABETES CARE.2006; 29(8):1965,高血糖起始治疗及全程治疗采用的口服药物,Why 二甲双胍 Not,磺脲类格列奈类噻唑脘二酮类（TZDs）-糖苷酶抑制剂,降糖效果安全性、副作用、耐受性费用分析对心血管疾病危险因素的作用,DIABETES CARE.2006; 29(8):1963-1972,二甲双胍作为全程治疗贯穿始终的理由-符合降糖药物选择的原则,单个干预措施的降糖效力,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,单个干预措施的优缺点,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,二甲双胍的安全性和耐受性,单药治疗不会导致低血糖的发生总体耐受性良好，最常见不良反应是胃肠道副作用乳酸酸中毒非常罕见（7.0%)，则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径,基础胰岛素或预混胰岛素,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂,GLP-1受体激动剂,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,生活方式干预,中国2型糖尿病防治指南2010,改变观念 改变糖尿病,二线并列选择,2012年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联合立场声明,Inzucchi SE et al. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.,63,2012 ADA/EASD共识：在低血糖风险较高时的药物选择,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,起