第9讲+体液免疫应答.ppt

第9讲免疫应答,免疫应答概述,体液免疫应答,细胞免疫应答,免疫应答概述,1.免疫应答概念,指机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别，自身活化、增殖、分化，产生免疫物质，发挥特异性免疫效应的过程。,“主战场”：周围免疫器官,识别“自己”与“非己”，并清除“非己”抗原性物质，以保护机体内环境稳定。,2.免疫应答生物学意义,3.免疫应答的类型,正免疫应答,负免疫应答,细胞免疫应答,体液免疫应答,按细胞分,4.免疫应答的过程,5.免疫应答特点,体液免疫应答,体液免疫应答机体免疫系统受抗原刺激后，抗原特异性B细胞发生活化、增殖、分化为浆细胞，产生抗体，发挥生物学效应的过程。,第1节B细胞对TD抗原的应答第2节B细胞对TI抗原的应答第3节体液免疫应答的一般规律,第1节B细胞对TD抗原的免疫应答,抗原识别阶段活化、增殖和分化阶段效应阶段,Th,B7,MHCIITCR,CD4,ICAMLFA-1,APC,Th,B,CD40L-CD40,分泌细胞因子,Th细胞活化、增殖,B细胞扩增,浆细胞,BCR,抗原,TD抗原诱导体液免疫应答的过程,Bm,CD28,一、B细胞对TD抗原的识别,BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇直接识别，无需APC加工处理无MHC限制性,二、B细胞活化、增殖、分化阶段,第1活化信号：BCR/共受体+Ag由Ig/Ig传入胞内共受体CD19/CD21/CD81,第2活化信号：CD40+CD40L（活化Th）CKs：Th2释放的CKs辅助B活化增殖分化,（一）B细胞活化信号要求（双信号）,MHC-II类限制性,第2信号：CD40-CD40L,（二）B细胞的增殖和分化,B细胞分裂增殖(形成生发中心),B淋巴细胞在生发中心的分化成熟体细胞高频突变，Ig亲和力成熟Ig的类别转换浆细胞的形成分化为记忆性B细胞,三、效应阶段（抗体的效应）,中和作用：virus,exotoxin调理作用:Ab,C激活补体:MACADCC效应:NK,Nue,M,第2节B细胞对TI抗原的免疫应答,TI-1Ag：LPS，B细胞丝裂原TI-2Ag：细菌荚膜多糖、多聚鞭毛等,第3节体液免疫应答的一般规律,初次应答：机体初次接受适量抗原刺激后产生的免疫应答。再次应答（二次应答或回忆反应）：初次应答后，再次接受相同的抗原刺激产生的免疫应答。,初次应答与再次应答的一般规律,抗体产生的一般规律,初次IR再次IR诱导的Ag量较多较少潜伏期长，1-2周短，1-2天抗体类型以IgM为主以IgG为主抗体亲和力低高抗体效价低高体内维持时间短长,细胞免疫应答,一、T细胞的抗原识别,（一）T细胞的抗原识别方式及特点,（2）识别特点T细胞识别抗原具有MHC限制性。CD4+T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物；CD8+T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物。,（1）识别方式初始T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。,（二）T细胞识别的抗原的种类,内源性抗原,1.特点（1）由MHCI类分子提呈；（2）存在于胞浆（cytosol）内的抗原。,2.来源（1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原；（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,外源性抗原,1.特点（1）由MHCII类分子递呈；（2）存在于囊泡系统内的抗原。,2.来源（1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分。（2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。,（三）T细胞识别抗原的提呈过程,（1）对MHCI类分子提呈抗原的识别内源性抗原的提呈过程指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。,（2）对MHCII类分子提呈抗原的识别外源性抗原的提呈过程指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4T细胞识别的过程。,二、T细胞的活化、增殖和分化接受信号刺激、转导信号、胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等过程,（一）T细胞活化的信号刺激1.T细胞活化的双信号刺激,2.T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用,（1）黏附分子,辅助作用（1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。,CD40L(活化)CD40(活化),T细胞APCLFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL,三、T细胞应答的效应及其机制,介导特异性免疫效应的T细胞,Th1细胞,CTL细胞,（一）CTL介导的细胞毒效应,特异性杀伤表达MHCI类分子的靶细胞。,1.靶细胞特点(1)病原体在感染细胞内增殖；a.不被所感染的细胞破坏；b.不能接触细胞外的抗体。(2)MHCI类分子表达下降。,（一）特异性细胞毒效应,2.CTL杀伤靶细胞机制(1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。(2)颗粒酶(颗粒酶B)降解DNA。,（二）Th1细胞介导的特异性免疫效应,1)活化巨噬细胞2)Th1细胞对T细胞的作用3)Th1细胞对中性粒细胞的作用,主要免疫效应功能:,诱导巨噬细胞活化的作用1.活化的两个信号2.Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位（1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生；（2）分泌TNF-和TNF-：扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1吸引聚集巨噬细胞。,IFN,IFNR,CD40L,CD40,Th细胞,活化,CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。B7分子和MHCII分子的表达增加。,M,TH1细胞的效应经活化M而诱生炎症反应（TDTH）在宿主抗胞内病原菌中起重要作用TH2细胞的效应辅助体液免疫应答产生IL-4、5、10、13等CK参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染分泌CK激活E、B和肥大细胞,一、Th细胞的效应,TH1细胞的效应,1、Th1对M的作用：激活MTH1合成的细胞因子IFN-和表达CD40L在启动M活化中重要作用。增强MHC类分子、B7的表达，提呈抗原更有效分泌IL-12使未受刺激的CD4+TH细胞分化为TH1细胞，发挥细胞免疫效应。,产生IL-3、GM-CSF等，能刺激骨髓干细胞产生新的M。分泌TNF使炎症区域的血管内皮细胞表达粘附分子，促使M穿越血管壁到感染灶T与M所提呈抗原结合，可诱导M活化,诱生并募集M,2、Th1对淋巴细胞的作用：产生IL-2等CK，促进Th1、CTL增殖，正反馈扩大效应3、对中性粒细胞的作用：产生TNF-和淋巴毒素等，活化中性粒细胞,（1）效-靶结合双信号识别,二、CTL细胞的效应,CD8+TC细胞（CTL）介导的细胞毒作用分泌细胞毒素及诱导细胞凋亡，杀伤带抗原的靶细胞,（2）CTL的极化细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效-靶接触部位重新排列、分布,（3）致死性打击TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。TC活化后表达FasL与靶细胞上的Fas受体结合，激活胞内的CASPASE信号传导途径，诱导靶细胞凋亡；TC分泌的TNF-也能介导靶细胞坏死或凋亡。,Tc杀伤靶细胞的过程：,三、Tm的形成,对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞再次遇到相同抗原低抗原浓度低协同剌激信号CK自分泌的正反馈效应强能产生更快、更强、更有效的再次免疫应答,活化的淋巴细胞发生凋亡有助于控制免疫应答强度和维持自身耐受活化诱导的细胞死亡(主动)(Activaioninducedcelldeath,AICD)FasL-Fas,四、T活化后诱导的细胞凋亡,FasL致其它表达Fas的T细胞凋亡(自相残杀),表达Fas和FasL的活化效应杀伤细胞凋亡(自杀),FasL致表达Fas的B细胞凋亡(他杀),AICD,细胞废用性死亡(被动)抗原剌激生长因子-细胞代谢线粒体退变-细胞色素C释放-caspace级联反应-细胞凋亡,Fas三聚体胞内有3DD吸引胞浆内FADD(DD+DED)激活caspase8启动半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的级联反应DNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成细胞裂解,Tc杀伤靶细胞特点：,1、特异性和MHC限制性(双识别)识别靶细胞上的抗原肽：MHC-复合物，结合紧密，接触处攻击，准确有效；,2、直接杀伤(毒素+凋亡)二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体；诱导靶细胞凋亡：活化T细胞表达FasL，与靶细胞表达的Fas结合，启动凋亡程序；,3、反复循环杀伤,1.细胞免疫应答的概念；2.TD抗原处理，加工和递呈的一般途径；3.T细胞的抗原识别方式；4.T细胞活化的信号刺激；5.T细胞介导的特异性免疫效应。,本章要点,第一节T细胞对抗原的识别,抗原识别：初始T细胞表面TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性结合的过程，是T细胞特异性活化的第一步。MHC限制性：TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的同时必须识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子的特性。MHC限制性决定了任何T细胞只能识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽。一、APC对抗原的加工、处理与递呈,内源性和外源性抗原提呈途径的比较P112特点内源性途径外源性途径递呈分子MHC-IMHC-II应答的T细胞CD8T细胞CD4T细胞抗原来源内源合成外源摄入抗原肽产生部位蛋白酶体内体伴随蛋白钙联素、TAP钙联素、Ii链递呈细胞所有有核细胞专职APC,T细胞识别:抗原肽-MHC分子；TCR的T细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群。树突状细胞（DC）是激活初始T细胞的最重要APC。,二、APC与T细胞的相互作用,（一）T细胞与APC的非特异结合T细胞和APC表面共刺激分子的结合：B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3等，B7/CD28间的结合最重要。可促进和增强TCR特异性识别和结合抗原肽。（二）T细胞与APC的特异性结合：T细胞通过TCR特异性识别APC递呈的复合物中的抗原肽，由CD3向胞内传递活化刺激信号。免疫突触,突触免疫突触,免疫突触：又称T细胞突触，指T细胞表面由一组TCR及其周围的粘附分子构成的一个特殊结构，不仅可增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力，促进T细胞信号转导，参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。,第二节T细胞的活化增殖与分化,（一）T细胞活化需双信号刺激,一、T细胞活化涉及的分子,T细胞活化需双信号刺激,T细胞活化需双信号刺激,T细胞活化需双信号刺激,（二）细胞因子促进T细胞充分活化除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6，IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。,总结：（1）活化信号1(抗原识别信号)*双识别:TCRAg肽MHCII/MHCI（APC)*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2(协同刺激信号)（APC上）（T细胞上）*众多协同刺激分子相应协同受体（如B7、CD40等）（CD28、CD40L等）（3）细胞因子(如IL-1等)*也是T细胞充分活化重要条件,二、T细胞活化的信号转导途径（自学）T细胞活化信号胞内转导的主要途径有两条:PLC-活化途径和MAP激酶活化途径.三、T细胞活化信号涉及的靶基因（自学）如CK基因、CKR基因、CAM基因和MHC,四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要者为IL-2。,IL-2,CD4+TCD8+T,Th0,Th1：细胞免疫,IL-12,Th2：辅助体液免疫,IL-4,APC、Th1,Tc（CTL）：细胞毒作用,分化：,Ag,Ag,初始CD4+TTh0细胞IL-4Th2细胞主要介导体液免疫应答Th0细胞IL-12Th1细胞主要介导细胞免疫应答,（一）CD4+T细胞的增殖分化,初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式：1Th细胞依赖性靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，而需要APC及CD4+T细胞的辅助。2Th细胞非依赖性如病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无需Th细胞辅助。,（二）CD8+T细胞的增殖分化,第三节T细胞的效应功能,Th细胞的效应功能1Th1型CD4+T细胞的作用,诱导迟发型超敏反应，活化招募M在炎症局部浸润活化增强APC表达MHC分子或其他粘附分子表达活化CD8T、NK细胞，增强杀伤活性,Th1细胞所产生的细胞因子及其生物学作用,辅助体液免疫应答：产生IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子参与超敏反应性炎症：活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞等,2Th2型CD4T细胞的作用,3Th-17细胞的生物学活性,分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化单核细胞和中性粒细胞,分泌G-CSF、GM-CSF等，活化单核细胞和中性粒细胞,分泌IL-6、IL-1b等，诱导局部炎症反应,二细胞毒性CD8+T细胞的作用,C