外科学总论之器官移植 ppt课件

1,医学课件,器官移植Organ Transplantation,徐明清 四川大学华西医院肝移植中心,2,医学课件,全肝移植Orthotopic Liver Transplantation,3,医学课件,LDLT示意图,4,医学课件,活体肝移植供肝切面图,5,医学课件,移植时间表,1954 同卵孪生兄弟间肾移植（Murray）1963 同种原位肝移植（Starzl） 、肺移植(Hardy)1966 胰肾联合移植 (Kelly)1967 原位心脏移植 (Barnard)1968 心肺联合移植 (Cooley)1968 小肠移植 (Detterling)1989 成人-小儿活体肝移植1996 成人-成人活体肝移植,6,医学课件,移植定义与分类Definition and Classification,Transplantation = Donor Graft Recipient Donor Graft = living cell, tissue and organ,异体移植: 供受体不属于同一个体自体移植：供受体属于同一个体,按供受体 分类,7,医学课件,异体移植分类,按遗传基因异同分类, 同质移植术 (syngeneic Tr )：供受体基因相同，无排斥。 同种移植术 (allogeneic Tr )： 供受体基因不相同，但同一种属； 有排斥；临床最常见移植类型异种移植术(Xenotransplantation): 供受体遗传基因不同种属。 如猪肝 人。临床尚未应用。,8,医学课件,移植分类 (部位),按移植部位分类, 原位移植术 (Orthotopic Tr )：移植物原来正常解剖位 置，如心、肝、肺脏移植。 异位移植术 (Heterotopic Tr )：移植物异常解剖位置， 如肾脏、胰腺移植。一般不切除原有器官。 旁原位移植术 (Paratopic Tr )：移植物贴近受者同名器 官的位置，不切除原来器官。如旁原位胰腺移植。,9,医学课件,移植分类 (技术),按移植技术分类, 血管重建移植术: 移植物切取时血管切断移植时血管 ( Vascularized Tr ) 重建。如心、肝、肺、肾、胰腺移植。 带蒂移植术 ：移植物与供者有血管、淋巴或神经相连。 (Pedicled Tr ) 属自体移植，如皮瓣移植。 游离移植术：移植物与供者分离 移植时无血管吻合 (Dissociated Tr ) 受者周围组织新生血管形成 长入移植 物。如游离皮瓣移植、甲状旁腺移植。 输注移植术：移植物制成细胞或组织悬液输入受者(Infused Tr) 体内。如输血、骨髓移植、胰岛细胞移植。,10,医学课件,移植分类 (供者来源),按供者来源分类, 胚胎 新生儿 成人尸体 成人活体：,脑死亡有心跳尸体：不可逆转的脑干生命中枢功能 丧失，有心跳，呼吸机维持呼吸。无心跳尸体： 心跳停止时间很短的死亡供者。,活体亲属(Living Related)：有血缘关系。活体非亲属(Living Unrelated)：无血缘关系。,11,医学课件,移植综合命名,同种尸体原位肝移植活体亲属原位肝移植活体亲属异位肾移植吻合血管的胎儿甲状旁腺异位移植,12,医学课件,移植免疫,Definition：一个特异性免疫应答过程，包括T淋 巴细胞介导的细胞免疫反应、抗体 介导的体液免疫反应。移植免疫应答三阶段：识别相 活化相 效应相,13,医学课件,14,医学课件,15,医学课件,16,医学课件,17,医学课件,18,医学课件,19,医学课件,移植排斥防治,20,医学课件,免疫抑制剂,一线药物： 环孢霉素A (cyclosporine A, CsA)（钙调素抑制剂）：他克莫司 (Tacrolimus, Prograft) 抑制T细胞活化、增殖二线药物：皮质类固醇激素：甲强龙、强的松 霉酚酸酯（MMF，骁悉） TOR抑制剂：雷帕霉素（有抗肿瘤作用）,21,医学课件,钙调素抑制剂的细胞内作用模式,IP3 = inositol triphosphate; CnB = calcineurin B; CaM = calmodulin; NF-ATc = cytoplasmic component factor of activated T-cells; NF-ATn = nuclear component,22,医学课件,免疫抑制剂,诱导药物：抗IL-2R单抗-舒莱、赛尼哌 抗LC球蛋白（ALG）、 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）冲击药物：抗CD3单克隆抗体-OKT3- 抗人LC表面分子CD3单克隆抗体,多克隆抗体,23,医学课件,免疫抑制剂副作用,肾毒性：肌酐、尿素氮升高肝毒性：转氨酶升高、黄疸骨髓抑制：白细胞、血小板高血压糖尿病：血糖升高精神症状：躁狂、抑郁神经毒性骨质疏松多毛症新生肿瘤,24,医学课件,免疫抑制治疗基本原则,联合用药：减少单一药物剂量、减轻副作用、增加 协同作用。二联用药：一种一线药物 + 一种二线药物三联用药：一种一线药物 + 二种二线药物,25,医学课件,器官切取与保存,26,医学课件,肝 移 植,27,医学课件,至2009年本中心完成肝移植744（LDLT 230）From: http:/ (HongKong),West China LTX Center Data from : http:/ (HongKong),28,医学课件,华西肝移植中心资料 尸肝移植569例 活体肝移植260例,29,医学课件,适应症,Indication in WCLT,345(54.6%),242(38.3%),45(7.1%),30,医学课件,肝移植术前病人评分系统,UNOS (united network for organ sharing)评分 器官共享联合网络评分MELD (model of end-stage liver disease) 评分 终末期肝病模式评分,31,医学课件,欧美肝癌病人的肝移植标准,Milan标准 1. 单个肿瘤直径小于5cm 2. 肿瘤数量少于3个，最大肿瘤直径3cm 3. 无血管侵犯 4. 1、3、5年存活率87%、78%、71%UCSF标准 1. 单个肿瘤直径6.5 2. 2-3结节，最大直径4.5cm，全部8cm 3. 无血管侵犯 4. 1、5 年存活率90%、75%Pittsburgh改良TNM标准美国肿瘤研究小组改良TNM标准,32,医学课件,供肝切取与保存,经肠系膜上静脉和腹主动脉插管向供肝双重灌注4UW液供4000 ml。 切断肝上和肝下下腔静脉、胰头、肠系膜上静脉、腹腔干动脉，切取供肝， 4UW液保存。,33,医学课件,供肝植入,经典原位全肝移植 背驮式原位全肝移植 原位部分肝移植 活体肝移植 减体积肝移植 劈离式肝移植,34,医学课件,活体肝移植历史回顾,1988 Raia (brazil) A-C LDLT left lobe Strong (Australia) A-C LDLT success Yamaoka (Japan) A-C LDLT right lobe1993 Makuuch (Japan) A-A LDLT left lobe ST Fan (H.K.) A-A LDLT right lobe with MHV1997 Wachs (USA) A-A LDLT right lobe w/o MHV2001 SG Lee (Korea) A-A LDLT with dual grafts,35,医学课件,如何保证LDLT供体安全,是否包含肝中静脉（国际争论） 包肝中、受体有足够的肝脏, 但供体危险增加。 不包肝中, 供体安全，受体往往不够。 我院采用不包肝中三维CT测量体积（50例）供体残肝体积 包肝中 GV/SLV 35%，安全,36,医学课件,肝移植术后常见并发症,手术相关并发症 肝动脉血栓形成 门静脉血栓形成、狭窄 胆道并发症 ：胆漏、狭窄非手术并发症 排斥反应：急性排斥、慢性排斥 感染：肺部感染、腹腔感染：细菌、病毒、真菌,37,医学课件,LDLT门静脉分支走向及吻合术式,- Transplantation , 2002, Vol. 73, No 12,38,医学课件,LDLT解剖变异门静脉重建,右半肝门静脉分支常见4种构成形态 ：华西图片,39,医学课件,华西104例LDLT门静脉重建术式2007年9月止,-Xu MQ, Yan LN. Transplant Proceeding, 2008,40,医学课件,门静脉狭窄及处理,门静脉支架植入治疗门静脉狭窄,41,医学课件,胆道并发症,Biliary reconstruction“Achilles heel” complication 15%-30% Bile leak 7.3%-13.5% Stricture 6.8%-24.3%,42,医学课件,Biliary reconstruction,Our strategy: 1. Intra-ope cholangiography 2. D-D reconstraction 3. High hilar dissection 4. Fixed surgical team 5. Microsurgical technique,43,医学课件,活体右半肝联合尸体左肝外叶移植,LN Yan. Liver Transpl 2006,12:1557,经过改进，提供了足够的肝脏容量；充分保证供、受体安全；解决了国际上活体肝移植领域的一个难题；,44,医学课件,活体双左肝移植,活体肝移植中，若受体体重、身高大，而供体小；为了满足受体的需要，过多切除供肝将造成供体发生危险；从两个供体身体上分别切取较小部分 肝脏，可减小供体风险，又可提供受者所需足够大小的肝脏；但是，手术难度大，并发症多，不利于推广；,术后180天,SG Lee(2001) dual graft LDLT using 2 left lobeLN Yan (2006) dual graft LDLT using 2 left lobe,45,医学课件,布-加氏征可导致肝硬化、肝功能衰竭； 因肝静脉和下腔静脉狭窄，常规治疗方法效果差； 因肝静脉狭窄， 过去无法使用活体肝脏移植治疗；,布-加氏征LDLT,46,医学课件,布-加氏征LDLT,在国际上首创活体肝移植联合心包下腔静脉阻断、下腔静脉置换方法，治疗布-加氏征。,47,医学课件,肝移植排斥反应,超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应 慢性失功能 肝脏 “免疫特惠器官”,同种肝移植排斥反应是由于受者的免疫系统识别供肝的同种异体抗原所引起的一系列免疫反应，最终造成移植肝功能丧失。,48,医学课件,肝移植超急性排斥的常见原因,ABO血型不合：个别临床肝移植可以克服ABO血型不合，但ABO不匹配的移 植肝在最初30天内丢失的危险度比ABO匹配的移植高（11/24,46% vs 4/38,11%）.移植肝超急排无法治疗，只能再次肝移植. 超急排斥移植肝：移植肝出血、充血、水肿、坏死，肝实质内IgG和抗体沉积抗体介导的排斥反应.我们临床数例AB型肝O型肝癌受体，成功存活1年余.,49,医学课件,急性排斥反应 (Acute rejection),最常见的类型受者细胞识别供者同种异体抗原T细胞活化、增殖、分化引发系列免疫反应及效应反应，破坏移植肝。主要损害部位：肝内胆管上皮细胞、肝内肝动脉和门静脉分支血管内皮细胞。Berman移植肝急性排斥反应病理：汇管区淋巴细胞、中性粒细胞及嗜酸性细胞浸润，胆管炎症和损伤，门静脉或中央静脉内皮细胞炎症。发生于移植后1-周。,50,医学课件,肝移植急性排斥,51,医学课件,急性排斥胆管上皮细胞及血管内皮细胞损害机制,MHC-和MHC-类分子：胆管上皮细胞及血管内皮细胞表面富含MHC-和MHC-类分子，而肝细胞表面只表达少量MHC-分子，不表达MHC-类分子。急性排斥反应肝细胞表面的类分子表达上调；但将肝细胞与致敏细胞IFN-gamma等共同培养并不能诱导其类分子表达。损害严重时，肝细胞受累，肝细胞坏死，AST、ALT升高。,52,医学课件,急性排斥临床诊断,主要临床表现：发热、精神萎靡、食欲减退、头痛、肝区疼痛、黄疸加深，胆汁引流量明显减少，胆汁颜色变淡、质变稀。总胆红素（TB）急剧升高，或AST、ALT升高。AR发生前1-2d血清游离IL-2R明显升高，CD4/CD8比值减小，胆汁IL-2R也可升高， 血液和胆汁中ICAM-1均可明显升高。而感染时，只有血液中ICAM-1升高，而胆汁中ICAM-1则不升高 无移植肝胆管并发症：吻合口狭窄、肝内胆管弥漫性狭窄。肝穿组织学证据：汇管区淋巴细胞浸润、肝内胆管上皮炎、静脉炎、肝细胞坏死。,53,医学课件,肝穿刺活检诊断AR,肝穿刺活检术是确诊AR的唯一手段 AR时的主要病理特征为：以单核细胞为主的汇管区浸润伴门静脉、中央静脉内皮炎，早期可见胆管内皮损伤。 应该强调的是门静脉的炎性浸润尚不能诊断AR，因有一些因素也能引起门静脉浸润，当炎性细胞浸润至门静脉壁和胆管壁、致内皮细胞和胆管上皮细胞肥大、核增大则是AR的特征性表现。,54,医学课件,急性排斥反应治疗,激素冲击治疗：甲强龙500mg/d, iv,天后减量。普乐可复环孢霉素、骁悉、皮质激素三联治疗。OKT3治疗：直接对抗细胞受体的单克隆抗体，显著降低淋巴细胞总数。多克隆抗淋巴细胞制剂：抗淋巴细胞血清(ALS)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG) 非常有效，但感染与后期恶性肿瘤发生率高。,55,医学课件,慢性排斥(Chronic rejection)慢性失功(Chronic disfunction),发生率：1020。每年由于移植物慢性失功造成的移植肝丢失约2000例 发生时间：移植后几个月病理特征：胆管消失 + 闭塞性动脉内膜炎分子学检测：移植肝内TGF-、IL-1和caspase-1表达增高 治疗：现有免疫制剂无效，再次肝移植,56,医学课件,胆管消失综合征,进行性肝内小胆管破坏，肝动脉二、三级分子血管内膜及内膜下泡沫样巨噬细胞进行性浸润，导致阻塞性动脉炎小叶间胆管缺血坏死。,57,医学课件,移植肝慢性失功,FIG. 3. (A) The late stage of CR in the perivenular areas is characterized by severe (bridging)perivenular fibrosis with at least focal central to-central or central-to-portal bridging. (B) Higher magnification of the portal tract showing loss of bile ducts, which affected virtually all of the portal tracts in this biopsy. (C) Higher magnification of a central vein showing total obliteration of the lumen.,58,医学课件,GVHD,肝功能正常 高烧、皮疹、骨髓进行性抑制：WBC、Plt进行性下降：其临床特征皮疹、骨髓衰竭是非特异性的,很难与药物反应及病毒感染鉴别。消化道出血感染皮疹活检: T细胞浸润 （确诊）,59,医学课件,GVHD 是指移植物中的淋巴细胞识别宿主的主要组织相容性复合物(MHC) 抗原进而增殖分化,并对含有该MHC 抗原的宿主组织和器官进行免疫攻击,引起宿主的全身性疾病。肝移植后GVHD 形式有两种: 一是GVHD 体液反应,以ABO血型不同器官移植相关的免疫性溶血性贫血及发热为特征,临床症状轻微,具有自限性;二是GVHD 细胞免疫反应,供体来源的具有免疫活性的淋巴细胞克隆性扩增,引起针对受体组织的破坏性细胞免疫反应,其靶组织为皮肤、消化道和骨髓。临床上所见的GVHD 多为后者。少见但预后极差。急性GV HD 发生于移植后3 个月内,通常在2-6 周。GVHD 靶器官是皮肤、肝脏、免疫系统及胃肠道。,60,医学课件,GVHD 病理,皮肤基底部细胞液化坏死，真皮 小血管炎及血管周围炎，弥漫性淋巴细胞浸润 （*100）,61,医学课件,肝移植耐受-免疫特惠器官,通常情况下，同种肝脏移植后排斥反应的发生率及程度远比其它实质脏器低，且与骨髓移植、脾脏移植以及全血或白细胞输注后一样，可诱导受者对供者其它易排斥的器官，如心、肾、皮肤等产生免疫耐受。虽然这些现象普遍存在，但其原因尚不清楚。,62,医学课件,肝移植耐受主要解释,1. 肝脏的解剖学因素有关 肝脏体积较大，有双重血液供应，以及肝窦内皮细胞间隙较大，可以耐受宿主免疫系统的攻击。 但这可能只是问题的一面，尚不能解释许多现象，如用射线处理大鼠供肝以除去其内白细胞，则移植后本可耐受的状态不复存在，也不能解释移植后受者免疫系统发生的一系列变化。,63,医学课件,肝移植耐受主要解释,2. 与肝脏分泌大量可溶性MHC-类抗原，封闭受者循环抗体有关 但给动物输注大量供者MHC-类分子，对移植的肝、肾并无保护作用。显然这一理由也不充分。3. 与肝脏枯否细胞(kupffer cells, KCs)对抗原与抗体复合物的清除有关。4. 与肝脏含大量的非成熟(imDC)有关 imDC能诱导异基因应答T细胞的低反应性，延长移植器官的生存期。,64,医学课件,移植肝DC,mDC,imDC,65,医学课件,肾移植,1960年吴阶平院士率先实行我国第一例人体肾移植。 20世纪70年代肾移植全国正式展开。,66,医学课件,肾移植指征,凡是慢性肾功能不全发展至终末期，均可用肾移植治疗。为了提高肾移植存活率，临床上选择合适的患者较为严格，一般从病情、原发病种类、年龄等方面考虑。血肌酐 (Scr）1326 mol / L，肌酐清除率 Ccr5 mL/min是肾移植的基本依据。,67,医学课件,肾移植适应症,从原发病来讲，最常见的原发病是原发性肾小球肾炎，其次是慢性肾盂肾炎、间质性肾和囊性肾病。年龄虽然不是选择的主要指标，但以在12-55岁的青壮年为好。,68,医学课件,肾移植配型,ABO血型相容供受者淋巴细胞毒性试验10%HLA配型： HLA-DR、 HLA-B、 HLA-A HLA配型好：10年生存率65% - 接近同卵孪生间移植 HLA配型差：10年生存率30%,69,医学课件,肾移植手术,肾移植是把一个健康的肾脏植入病人右下腹的髂窝内 因为右侧髂窝的血管较浅，手术时容易与新肾脏血管接驳。一般多选择髂内动脉进行吻合，如果右髂内动脉管腔内出现动脉硬化、管腔狭小，术后恐血流量不足，亦可以与病人髂外动脉作吻合。,70,医学课件,心、肺移植,71,医学课件,心肺移植,72,医学课件,心肺移植,人类心脏移植开始于1967年-南非Barnard1963年Hardy实施首例肺脏移植术，1968年Cooley实施首例心肺联合移植。仅在80年代初才被接受为终末期心脏病的治疗方法,73,医学课件,心脏移植,ABO血型相同 淋巴细胞毒试验65岁,双肺移植者55岁;(2) 左心功能不佳;(3) 不可逆的肝肾疾病;(4) 明显的肺外全身性疾病,如胶原性疾病;(5) 活动性肺外感染,有恶性肿瘤;(6) 病情危重,不能耐受手术;(7) 患者与家属不配合。,78,医学课件,心肺联合移植的主要适应症,无法纠正的复杂心内畸形和左向分流型的晚期病例；终末期原发性肺动脉高压伴右心功能衰竭；肺纤维化、慢性阻塞性肺气肿伴右心功能衰竭。,79,医学课件,供 体,供者的评估包括检测心脏功能和大小、肺部状况、ABO血型相容性、组织配型等。通过灌注心肺保护液与低温保存，一般供体心脏缺血时间不超过4小时，肺脏缺血时间不超过6小时，因此获取器官之地不宜距离医院过远。,80,医学课件,心肺联合移植术式的优点, 切除全部心肺病变，避免残肺感染、肺功能不良等影响； 保留冠脉和支气管间侧支循环，气管吻合口愈合较快； 术后血流动力学、呼吸功能恢复快，生活质量较高,81,医学课件,治疗后注意事项,(1) 排斥反应的治疗(2) 控制感染 肺是体内惟一对外开放的脏器，移植后应用广谱抗生素预防或治疗感染，其他如霉菌感染、巨细胞病毒（CMV）感染则用相应的药物治疗。,82,医学课件,术后排斥,心脏移植术后排斥反应监测的金标准是心内膜心肌活检。心脏慢性排斥反应主要是供体心脏冠脉粥样硬化，多在术后6-12月出现，临床表现为无痛性心肌缺血或心肌梗死，诊断主要依据冠脉造影。 肺脏慢性排斥反应主要是闭塞性细支气管炎，多在术后3-6月出现，临床表现为进行性加重的阻塞性呼吸困难，诊断主要依据肺活检。,83,医学课件,胰腺移植 Transplantation of Pancreas,在有血管的器官移植中,胰腺移植是唯一的并不用来挽救生命而是起着稳定