肿瘤标志物(tl).ppt

肿瘤标志物检测的运用,北京源德生物,内容,一,什么叫肿瘤标志物二,肿瘤标志物的应用领域三,肿瘤标志物的分类和介绍四,肿瘤标志物在临床的具体应用五,应用中的常见误区六,源德公司的产品,一，什么叫肿瘤标志物?,肿瘤标志物通常是指由肿瘤细胞合成、释放，或者是机体受肿瘤刺激而产生的物质。一般可分为两大类:1、一种称之为特异性肿瘤标志物，即只有患某种特定肿瘤时，它才会显著性升高；2、另一类称为辅助性肿瘤标志物，它在正常情况下也可由某种正常组织产生，但在类似组织发生肿瘤时，其含量会急剧升高,显而易见，后者在同类组织良性增生时也会升高，只是在发生肿瘤时，其含量变化更明显一些而已.因此，其检测肿瘤的灵敏度和特异性往往不尽如人意。遗憾的是，目前临床上普遍检测的肿瘤标志物大多属于后者。因此临床上一般将肿瘤标志物的检测作为高危人群的早期筛查以及肿瘤确诊病人的疗效观察和预后分析手段。所以，对于大多数肿瘤的确诊，目前尚不能单纯依赖肿瘤标志物的检测。,二，肿瘤标志物的应用领域,肿瘤普查,肿瘤高危人群的筛选肿瘤的诊断和鉴别诊断生物特点和疾病阶段的判断疗效观察和判断预后,、肿瘤早期筛查。一个好的肿瘤标志物，在肿瘤的筛查中有一定的意义。如绒毛膜促性腺激素（HCG）已成功地用于一般人群绒毛膜癌的筛查，通过这一标志物的筛查使用，已使全世界的绒毛膜癌患者死亡率明显下降。1963年胎儿甲种球蛋白（AFP）的问世，在诊断原发性肝癌方面具有特殊意义。特别是在群体普查中有较大的实用价值。在非洲和东南亚国家常用AFP检查作为在乙型肝炎患者中筛查肝细胞性肝癌的工具。我们国家70年代以后在上海等地，通过对大量人群的AFP普查，曾检出不少肝癌特别是小肝癌患者。所以肿瘤标志物的筛查对高危人群有很大应用价值。,、出现肿瘤症状或可疑肿物后的鉴别诊断。当一个患者被怀疑患肿瘤时，此时肿瘤标志物的检测对鉴别是良性和恶性肿瘤十分有帮助。、生物特点和疾病阶段的判断。一旦明确诊断，应马上测定肿瘤标志物的基础水平，以便对估计预后提供帮助。,、疗效观察和判断预后。是肿瘤标志物最有价值的作用。手术前肿瘤标志物升高，术后下降，表明手术成功；术后略有下降，随即重新升高，提示手术未奏效；术后下降，过段时间后又明显升高，提示肿瘤复发或转移。这种提示往往早于临床症状出现前数个月。肿瘤患者经治疗后，肿瘤标志物的升降与患者的疗效和预后有良好的相关性。治疗后肿瘤标志物下降说明治疗有效；治疗后肿瘤标志物继续升高，应更换治疗方案，如果更换治疗方案后肿瘤标志物持续升高，往往预示着复发或转移。,三，肿瘤标志物的分类,（一）、胚胎性肿瘤标志物（二）、含糖物质类标志物（三）、酶类标志物（四）、激素类标志物（五）、其它蛋白质类标志物,（一）、胚胎性肿瘤标志物,这一类肿瘤标志物是指那些原本只在胎盘期出现，但在机体发生肿瘤时，其基因表达被再度激活，从而重新在成年个体出现的蛋白。其常见的检测标志如下：,甲胎蛋白（AFP）,一、原发性肝癌AFP升高是原发性肝癌的重要指标之一，其特异性强、灵敏度高。血清含量大于400ug/L作为原发性肝癌的诊断阈值。大部分患者呈持续性高水平升高，部分患者呈低水平升高，即20ug/L-400ug/L。但AFP阴性不能排除原发性肝癌，因为18%-20%的原发性肝癌患者血清AFP正常。,二、孕妇血清AFP与胎儿状态当胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管畸形、无脑儿、脊柱裂的时，母体血清AFP异常增高。有报道称，正常孕妇血清AFP大于800ug/L时预示胎儿处于危境或已经死亡，大于1075ug/L时多见死胎流出，其死胎的诊断率可达80%。另外，若胎儿有先天性肾病综合症、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、法乐氏四联症等时，羊水中AFP亦明显升高。,三、肝良性病变某些肝良性病变时，血清AFP也会升高。如病毒性肝炎患者轻度升高，慢性肝炎患者有20%AFP升高，暴发性肝炎患者AFP也明显升高。病理检验发现AFP升高与肝细胞再生与受损有关。,癌胚抗原（CEA）,一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低。健康成年人血清中CEA浓度小于25g/L。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高，使上述各种肿瘤患者的血清CEA阳性。,临床上血清CEA浓度的变化主要有下列原因：1,原发性结肠癌，患者CEA升高者占4590%。2,腺胰癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系肿瘤，阳性率5070%。3,结肠癌患者手术切除后13周内血中CEA可下降到正常水平。如术后CEA持续阳性，说明手术切除不完全或癌肿发生转移，提示病人预后较差或者有复发的可能。,良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变病人CEA也有部分升高，但远远低于恶性肿瘤，一般小于20g/l。所以测定CEA可以作为良性与恶性肿瘤的鉴别诊断依据。,（二）含糖物质类标志物,这类标志物可分为为高分子粘蛋白类和血型类抗原两大类，大多以首次建立的单克隆抗体杂交瘤细胞株编号命名。这类抗原标志物通常用单克隆抗体检测，而对一些糖类抗原的异质体，则用不同的植物凝集素来进行分离检测。常见类型分别如下：,癌抗原CAl25,癌抗原125(CancerAntigen，CA125)是一种与上皮性卵巢癌相关的高分子量糖蛋白。卵巢癌多见于55-75岁妇女中，其发病率随年龄的增长而上升，由它引起的死亡占40岁以上妇女死亡原因的2%。研究表明，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、及未分化卵巢癌患者血清中的CA125含量明显升高。,临床上卵巢癌病人血清CA125水平明显升高，手术和化疗有效者CA125水平很快下降。若有复发时，CA125升高可先于临床症状之前。其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40、胰腺癌50、胃癌47、肺癌44、结肠直肠癌32、其它妇科肿瘤43。非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。,据统计，60%卵巢癌，80%播散型卵巢癌患者的血清CA125浓度大于35kU/L。另外，CA125血清浓度轻微上升还见于1健康妇女，3%良性卵巢疾患，6%或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。目前，CA125是诊断卵巢癌和监测其复发的最敏感指标。,癌抗原CAl53,CA15-3存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺癌、肺腺癌及卵巢癌等，是检测乳腺癌比较重要的抗原。30-50%的乳腺癌患者CA15-3明显升高；60-80%进展期乳腺癌病人CA15-3血清水平高于30kU/L。CA15-3通常可用于判断乳腺癌进展与转移；因其含量的变化与治疗结果密切相关，因此也可用于检测治疗效果。它也是检测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，当CA15-3大于100kU/L时，可认为有转移性病变。,CAl53又被称为乳腺癌抗原，用CAl53诊断乳腺癌，阳性率为30左右，有转移灶的乳腺癌阳性率可达63以上。其他肿瘤的阳性率为胰腺癌20，大肠癌16，胃癌10，但早期乳腺癌和非恶性乳腺肿瘤的阳性率较低。,癌抗原CAl99,CA19-9是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，大量研究证明CA19-9浓度与这些肿瘤大小有关，是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。临床上CA19-9测定主要用于以下领域：（一）、消化道恶性肿瘤：胰腺癌、肝癌系癌、胃癌、结直肠癌的CA19-9水平分别是正常均值的683、535、279、115倍。而阳性率以胰腺癌为最高，故CA19-9是胰腺癌较好的标志物；,（二）、胰腺癌诊断中的应用：1、大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明显增高。如果一正常参考范围上限（37kU/L）为诊断标准，敏感性和特异性均可达90%以上；2、CA19-9水平与肿瘤的阶段有关，血清中含量的高低提示手术的难易程度；3、术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，低者预后较好；4、术后CA19-9水平降至正常者生存期长于未下降者；5、肿瘤复发时，CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前。因此可用于作监测肿瘤的复发。,（三）、其他恶性肿瘤：卵巢癌、淋巴癌、胃癌、肝癌、食道癌、乳腺癌的阳性率较低。应用如下：胃癌的阳性率约为25%-60%，且与肿瘤分期有关。对于胃癌患者，同时检测CEA可提高阳性率；直肠、结肠癌患者，阳性率为18%-58%，与肿瘤分期有关。同时测定CEA可提高敏感度，如果治疗有效，CA19-9下降速度较CEA快；胆囊癌、胆管癌、胆道癌的CA19-9阳性率较高，可用于区别胰腺癌、胆管癌合并的黄疸与阻塞性黄疸。后者的CA19-9水平较低（四）、非肿瘤性疾病：低浓度增高、一过性增高可见于慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等。使用原则：CA19-9与AFP、CEA联合检查，有助于提高胃肠道肿瘤的诊断效率。,癌抗原CA50,CA50升高见于胰腺癌，阳性率为87；胆道癌、胆囊癌阳性率为80一90；肝癌阳性率也可达80；结肠癌、直肠癌的阳性率为51，其他肿瘤如卵巢癌、子宫癌、肺癌、乳腺癌等阳性率也较高，故CA50的检测虽敏感性高，但特异性较差，只能作为辅助诊断。,（三）酶类标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物一般可分为两类，一,是组织特异性酶，即仅在特定组织中合成，发生肿瘤时由于损伤或增生使其酶释放增加，如前列腺特异性抗原等；二,为非组织特异性酶，即在多个组织中均有合成，但由于肿瘤细胞代谢异常使其大量释放到血液中，如已糖激酶等。酶类作为肿瘤标志物的原因有以下三个：A.肿瘤细胞或组织刺激或破坏其它细胞或组织，使其合成和释放异常；B.肿瘤细胞由于代谢旺盛或细胞通透性增加，使得细胞内的酶大量进入血液；C.肿瘤通过压迫和浸润使酶的灭活和排泄障碍。,前列腺癌检测标志物PSA、FPSA、PAP,PSA是前列腺癌最有价值的肿瘤标志物，已被广泛应用于前列腺癌的筛选、早期诊断和分期上，其特异性高达97。虽然PSA被公认为是一种有效的肿瘤标志物，但其仅具有器官特异性，并不具有肿瘤特异性。例如，在PSA值在10g/l之间时，前列腺癌和良性前列腺疾病间有很大的重叠，这个范围称为诊断的灰色区域。因为PSA升高亦可见于720的急性前列腺炎及前列腺肥大患者。,游离前列腺特异性抗原（FPSA）,血清中的前列腺特异性抗原(PSA)有不同的分子形式，FPSA以游离的形式循环于血液中。游离PSA总PSA25%，前列腺癌的可能性极小（10%）。游离PSA总PSA10%，前列腺癌的可能性极大（80%），必须作前列腺活检以确诊。,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP在无症状的人群中筛查前列腺癌，其敏感性特异性均很低，主要用于前列腺癌治疗前后的鉴测和随访。PAP升高与前列腺癌包膜外侵袭扩散转移密切相关，前列腺癌远处转移的80%有PAP升高，阳性检出率B期30%，C期55%。因此PAP检测在临床上是诊断前列腺癌的重要辅助检查。凡PAP显著升高者，可高度怀疑前列腺癌的存在。此外PAP检测在判断预后上也有一定作用，如经治疗后PAP水平下降，说明癌肿有所控制。如持续升高说明癌肿生长迅速。,神经元特异性烯醇化酶（NSE）,NSE主要是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的检测指标神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8-10。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，占肺癌的25-30。小细胞肺癌可表现神经内分泌细胞的特性，患者血清中有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上。小细胞肺癌对复合化疗及放疗敏感，且有相关治愈报道，因此正确诊断癌症的类型，特别是确定小细胞肺癌的诊断十分重要.,（四）、激素类标志物,激素是一类由特异的内分泌腺体或散在体内的分泌细胞所产生的生物活性物质，当这类具有分泌激素功能的细胞癌变时，就会使所分泌的激素量发生异常。常称这类激素为正位激素异常。而异位激素则是指在正常情况下不能生成激素的那些细胞，转化为肿瘤细胞后所产生的激素，或者是那些能产出激素的细胞癌变后，分泌出的是其它激素细胞所产生的激素衡量异位激素的条件是：有非内分泌腺细胞合成的激素；某种内分泌细胞却分泌其他分泌腺细胞的激素；肿瘤患者同时伴有分泌异常综合征；这类肿瘤细胞在体外培养时也能产生激素；肿瘤切除或经治疗肿瘤消退时，此种激素含量下降，内分泌综合征的症状改善。,人绒毛膜促性腺激素（hCG）,滋养细胞肿瘤的诊断和病情监测:葡萄胎时HCG血浓度经常超过100，000IUL，如果孕三个月后HCG维持高浓度不降，提示葡萄胎；在葡萄胎胎块清除术后，HCG应呈大幅度下降，且在清除后的16周下降到阴性水平。若下降缓慢或下降后上升，或16周未转阴为侵蚀性葡萄胎的征象。HCG的下降与侵蚀性葡萄胎的治疗效果一致。绒毛膜癌时HCG水平可很高，常用于诊断和检测病情及治疗效果。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高。当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，hCG也会增高。,蛋白质肿瘤标志是最早发现的标志物。在现有的标志物中，如2微球蛋白、免疫球蛋白。一般来讲这类标志物特异性稍差，但检测方法相对比较容易，常作常规检测项目。,（五）、其它蛋白质类标志物,铁蛋白（Ferr）,铁蛋白是人体内铁的储存形式,其降低见于缺铁性贫血而增高则有各种原因,如肝脏疾病、血色病、急性感染、恶性肿瘤等。血清铁蛋白降低见于：缺铁性贫血，具有早期诊断价值。营养不良、严重慢性疾病体内贮存铁减少导致的继发性贫血。血清铁蛋白增高见于：体内铁贮存过多，如长期接受输血和不恰当的铁剂治疗；恶性肿瘤；急性感染和炎症；肝脏疾病如肝硬化、肝坏死和心肌梗死等。,目前，肿瘤检查方法有：物理学法（如：超声影像，核磁共振），免疫学法（如：肿瘤标志物检查），分子生物法（癌基因检测）和穿刺细胞学（癌细胞检查）和病理组织学诊断等等。如果采用大撒网式将所有的项目都查一遍，不仅得不到满意的效果，而且会造成患者心理负担及经济负担。如何正确选用肿瘤筛查程序？肿瘤检查项目虽然很多，但各种方法都有各自的优点和局限性，因此，必须坚持从简单到复杂，先筛查到确诊的原则。,四，如何在临床具体应用肿瘤标志物,根据患者的生活习惯，职业，工作及生活环境，临床症状等综合分析，估测属于哪类肿瘤的高危人群，为肿瘤联合检测筛查指明方向。、如果处于肝癌高发区，或有慢性病毒性肝炎（特别是乙肝和丙肝），建议做超、乙肝五项标志物和肿瘤标志物（，）联合检查。如超查出占位性病变，且肿瘤标志物水平高，则需做增强或肝穿刺细胞学检查来证实。、长期吸烟或接触有毒有害气体史，定期胸线检查和肿瘤标志物（、，、）联合检查。必要时作肺泡灌洗液查癌细胞或检查。,、中年妇女定期作红外线乳腺扫描检查和肿瘤标志物（、）联合检查。肿块明显则作乳腺穿刺查癌细胞。，岁以上妇女及人乳头瘤病毒感染（）是宫颈癌的高风险人群，应定期作阴道脱落细胞学检查，或薄层细胞制片技术检查（）和肿瘤标志物（、）联合检查。在阴道镜下作病理活检进行确诊。、处在鼻咽癌的高发区，应定期作病毒检查，必要时作穿刺细胞学检查及病理活检来确诊。、有慢性胃病史作胃镜及肿瘤标志物（、）联合检查。电镜下取胃粘膜组织活检确诊。,、胰腺癌临床容易误诊，疑为胰腺癌应作超及肿瘤标志物（、-、）联合检查。、持续便血者选作肿瘤标志物（、）联合检查。直肠组织活检确诊。、疑为卵巢癌做超及肿瘤标志物（、）联合检查；腹腔镜取卵巢组织活检确诊。、中老年男性易患前列腺癌，需肿瘤标志物（/fPSA）联合检查。,、如常有头晕，低热，面色苍白、贫血、肝、脾及淋巴结肿大，出血或出血点，做血常规和血细胞涂片检查是最简便实用的。如血像中提示有血液系统恶性肿瘤，只要抽点骨髓做细胞学检查就可作出诊断。总之，各种肿瘤标志物检测有各自的临床意义，对检查结果必须综合分析，千万不能在没有病理细胞学诊断依据时，单凭某些指标轻度异常就疑心患了癌症，造成必不要的心理负担。目前，恶性肿瘤诊断的金标准还是病理细胞学诊断。,误区一：肿瘤标志物的检测就能够进行肿瘤的早期诊断肿瘤标志物的检测的作用主要体现在肿瘤普查,肿瘤高危人群的筛选和分析疗效、判断预后、预测复发及转移等方面。在肿瘤的早期诊断中虽然肿瘤标志物的出现对于诊断有意义，但是不能仅仅依靠肿瘤标志物的检测一种方法，更多的需要结合病史、症状、体征、影像学检查(B超、CT、X线、胃镜、肠镜)等手段来综合分析，最终明确诊断则需要依靠病理检查。,五，肿瘤标志物认识上的误区,误