原发性系统性淀粉样变性

.,原发性系统性淀粉样变性,.,淀粉样变性概述原发性系统性淀粉样变性流行病学发病机理临床表现诊断治疗预后,讲课内容,.,淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样蛋白质(amyloid)沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患。在组成和生化性质上完全不同的一组蛋白质蛋白质生化代谢障碍性疾病。,概述,.,淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。简单地可以根据其病因分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性和系统性。,淀粉样变性分类,.,根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种,淀粉样变性分类,.,原发性系统性淀粉样变性primarysystemicamyloidosis，PSA,.,美国PSA年发病率为5.112.8/100万；英国PSA每年新发病例数约600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。本病男女发病率相似，老年患者多见：-Mayo中心报道474例患者，60的患者确诊时年龄5070岁，10的患者小于50岁。-英国国立淀粉样变研究中心报道800例PSA患者，66的患者年龄5070岁，17的患者年龄小于50岁，仅4小于40岁。国内尚无有关PSA发病情况的统计学资料。,PSA的流行病学,.,PSA是蛋白质生化代谢障碍性疾病。体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。免疫球蛋白轻链的分子量在830KD之间，来源于轻链的N末端区域，包含部分或全部的可变区。,PSA的病因和发病机理,.,PSA可能与MM或其它B淋巴细胞肿瘤有关。在PSA患者也有常见于MM和MGUS的细传异常，如14q异位和13q缺失。1015的MM患者在疾病进程中发生淀粉样轻链蛋白（AL）沉积。但原发性系统性淀粉样变性进展为MM者罕见。,病因和发病机理,.,临床表现,1.肾淀粉样变,2.心脏淀粉样变,4.胃肠道和肝脾受累,3.周围神经病变和自主神经系统病变,5.凝血功能障碍,6.其他如巨舌等,.,早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现。确诊时最常见的临床表现有肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。,临床表现,.,约1/3的患者在确诊时有肾脏淀粉样变：-多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表现为肾病综合症，-可有轻度肾功能损害，但很少出现严重肾功能衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液、乏力、精神疲惫。,1.肾淀粉样变,.,冀医二院血液科,13,.,约20PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变：部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。PSA患者对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭出现。由于多为限制性心肌病，所以在X线上心影多不增大。,2.心脏淀粉样变,.,15,.,心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声,16,.,心电图:肢体导联低电压,17,.,约20PSA患者有周围神经病变：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见的有疼痛、麻木感和肌无力等。-下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。-腕管综合征常见，可早于其他症状发生。,3.周围神经病变和自主神经系统病变,.,自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。,3.周围神经病变和自主神经系统病变,.,消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大。,4.消化系统病变,.,约1/3的PSA患者有出血倾向：-常表现为皮肤紫癜；-眶周紫癜是特征性表现。-个别患者可发生致命性大出血，特别是肝肾穿刺活检后。,5.凝血功能障碍,.,10的患者有特征性的巨舌，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；尚未见大脑受累的报道。,6.PSA的其他临床表现,.,累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；累及关节可出现血清阴性关节病,6.其他临床表现,.,血常规：-血红蛋白多正常，-继发于MM或伴出血和/或慢性肾功能不者可出现贫血。尿常规-约90的病人可出现蛋白尿，-24小时尿蛋白定量多超过0.5g/l。,实验室检查,.,生化检查-血清尿素氮、肌酐水平升高；-肝脏淀粉样变严重时ALP升高，多超过正常值的1.5倍；凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。,实验室检查,.,血、尿蛋白电泳约50%的患者可发现M蛋白：如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出M蛋白峰，对疑有PSA的患者需行免疫固定电泳检测，以免漏诊，约80病人免疫固定电泳阳性。,实验室检查,.,骨髓象正常或浆细胞轻度增多。血清淀粉样P成份（SerumamyloidPcomponent，SAP）闪烁显像：-用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质的分布情况，有助于评估病情和预后；-心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现。-SAP闪烁显像可作为组织活检的互补检测手段，对难以进行组织活检的部位，若SAP闪烁显像阳性，也有助于诊断。,实验室检查,.,PSA诊断步骤,1.首先确诊是否存在淀粉样变,2.确定淀粉样变为AL型,3.确定器官受累的范围,1,2,3,.,主要依赖组织病理学检查：淀粉样蛋白质刚果红染色阳性；-普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜伊红着色-偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；,1.确定是否存在淀粉样变性,.,组织活检腹部皮下脂肪:阳性率90%直肠粘膜:应包括粘膜固有层:阳性率84%牙龈,舌,口腔粘膜,皮肤活检:90%肾脏因病变广泛阳性率高:85.7%肝活检阳性率低,仅为50%,易出血。,.,电镜下：特征性淀粉样纤维，直径约812nm，杂乱无序排列。,.,应用抗、抗轻链抗体检测轻链的沉积。血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断PSA，但不能作为充分的证据。,2.确定淀粉样变是否为AL型,.,3.确定器官受累的范围,.,（一）继发性淀粉样变性MM，慢性感染、结核、RA或恶性肿瘤。,鉴别诊断,.,35,（二）脏器受累1心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病心电图：肢体导联电压均较低后二者随着室壁厚度增加，心电图肢体导联电压亦相应增加2蛋白尿、肾损害、周围神经病变糖尿病肾病、自身免疫性疾病等,.,适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；采用对MM有效的方案进行个体化化疗，以抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：-开始化疗数月后起效；-强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。,1.PSA治疗原则,PSA的治疗,.,2.不同化疗方案对初治PSA的疗效,.,MP方案：与秋水仙碱治疗PSA的疗效,MP方案的耐受疗效性好，可用于心肌淀粉样变病人；但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。VAD:目前对PSA的治疗已不推荐选用联合化疗方案。2006BCSH指南推荐VAD方案作为70岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变的PSA的一线治疗方案。HDD:目前认为HDD疗效不优于VAD。可用于那些对长春新碱、阿霉素有禁忌症的病人。,治疗方案,.,IMD:对VAD有禁忌症的病人可以选用IDM方案。沙利度胺治疗PSA的疗效仍需进一步观察。2007年Kastriti