2013.1陈雷—工艺用水系统.ppt

工艺用水系统陈雷2013年1月,工艺用水系统,一、制药工艺用水的概念二、工艺用水的使用三、纯化水和注射用水标准四、原水中需除去的物质五、制药用水的制备六、储存和分配系统,工艺用水系统,七、制水系统微生物的控制八、制水系统验证九、需要强调的问题十、制水系统的检查要点,制药工艺用水的概念,一、制药用水1、饮用水：天然水经净化处理所得的水，（符合GB5749-2006,2007年7月1日实施，菌落数100CFU/ml，小型集中供水或分散式供水500个）2、纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂，符合药典指标要求;菌落数100CFU/ml,制药工艺用水的概念,3、注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，符合细菌内毒素试验要求，必须在防止细菌内毒素产生的条件下生产贮藏。符合药典的要求，菌落数10CFU/100ml4、灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。制剂品种,工艺用水的使用,二、工艺用水的使用要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求；同时要满足本国的有关药品法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。需要特别注意的是中国药典对无菌制剂均要求采用注射用水，如滴眼剂等。,工艺用水的使用,1、2010版GMP第九十六条制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。2、2010版GMP第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。,工艺用水的使用,3、附录1第五十条无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。,工艺用水的使用,4、附录2：原料药第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。5、附录5：中药制剂第三十三条中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。,工艺用水的使用,饮用水:药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。,工艺用水的使用,纯化水：非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。不得用于注射剂的配制与稀释。,工艺用水的使用,注射用水：直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。,纯化水和注射用水标准,三、纯化水和注射用水标准,四、原水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,四、原水中需除去的物质,1、电解质各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；理想的纯化水（不含杂质）在25下的电导率为18.2兆欧.厘米（0.055S/cm)；水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越小。,四、原水中需除去的物质,2、溶解气体水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；3、有机物有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量；,四、原水中需除去的物质,4.悬浮颗粒泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等；5.微生物包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,五、制药用水的制备,五、制药用水的制备,纯化水原水必须符合国家的饮用水标准。如果使用自备井或其它原水，定期法定检验。,物理方法：澄清、沙滤、活性碳化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：电凝聚,原水(饮用水),预处理,预处理,目的：1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物2.去除原水中过高的浊度和硬度,预处理设备：原水中悬浮物含量胶高的需设砂滤（多介质）；原水中硬度较高时，需增加软化工序；原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭，若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置；原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、反渗透的影响，需加氧化还原（NaHSO3)原水中CO2含量高时，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。,原水(饮用水),纯化(脱盐),纯化,典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；PW的制备可在这一步结束；,预处理,纯化设备,纯化设备：去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；若采用反渗透装置，其进口处需安装35m过滤器；阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI装置，应设置定期的反洗装置；,通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设35m滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器.紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外线灯管.,常用制纯化水的几种方案,预处理+RO+RO（国内“目前”常用）预处理+RO+EDI（常用）预处理+阴阳离子交换（10年前常用）预处理+蒸馏预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）,五、制药用水的制备,五、制药用水的制备,多效蒸馏(或热压式）安装有连续不凝性气体排放装置出水安装取样口主体材料316L冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。冷凝器装有0.2um的呼吸器和疏水型滤芯。,五、制药用水的制备,安装出水电导率仪安装出水在线TOC分析仪安装出水温度表纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度,典型纯化水系统综合配置图,系统中不使用除菌级过滤器，使用在工艺用水点。,呼吸过滤器,呼吸过滤器,呼吸过滤器,总有机碳,原水,反渗透水,去离子,UV,PW储罐,UV,往使用点方向,回水,TOC,2m,氯化罐,砂滤,中间储罐,中间储罐,反渗透,絮凝剂,水箱,巴氏消毒器,R1,R2,R3,活性炭,活性炭,巴氏消毒器,典型的注射用水系统图实例,六、储存和分配系统,运行方式储罐运行方式,六、储存和分配系统,运行方式连续运行方式,六、储存和分配系统,管道连接方式串联,六、储存和分配系统,管道连接方式并联,七、制水系统微生物的控制,一、预处理和纯化系统控制微生物的方法有定期消毒、紫外光照射、氯。1、定期消毒：热消毒、化学试剂消毒等。热消毒：80以上，循环1-2小时。化学试剂消毒：过氧化氢、碘、氨基化合物以及有机或无机的高氧化性化合物。消毒时间是0.5-4小时。具体的药剂浓度、消毒时间需要根据特定元件或设备的特性确定。,七、制水系统微生物的控制,2、紫外光照射紫外灯处理是很普及的控制微生物和消毒的形式，水以控制的流速暴露在紫外灯下，紫外灯可以灭活微生物的DNA，阻止复制并因此使细菌减少。,七、制水系统微生物的控制,3、氯在市政水配送前或期间，经常使用氯消毒水。分子氯对水纯化系统中的元件有不利影响。它会导致超滤和RO中使用的膜变质，尤其是聚酰胺膜。尽管在饮用水中的氯浓度适当的情况下，它还是可以导致去离子树脂的降解、脆化和失去产能（氧化率随树脂类型不同），树脂降解等。,七、制水系统微生物的控制,去除氯的主要方法：活性炭吸附需要定期消毒碳床。消毒频率：每月或每周一次，热法消毒（要么是蒸汽，要么是85度以上的热水，用蒸汽时可用工业蒸汽，但通常是不用的）。,七、制水系统微生物的控制,二、储存分配系统控制微生物的方法：一是周期消毒灭菌，二是连续微生物控制1、周期消毒灭菌：化学法、臭氧、巴氏消毒、纯蒸汽化学法：5%过氧化氢、1%过氧乙酸臭氧：可以周期性，也可以连续地使用臭氧消毒，臭氧的浓度要达到1ppm,七、制水系统微生物的控制,巴氏消毒：工艺用水系统的周期性加热消毒被认为是非常可靠和有效的，最直接的消毒方法是加热分配系统中的循环工艺水至803,并在验证的时间内保持此温度。纯蒸汽：121、30min，可用于纯化水和注射用水系统,七、制水系统微生物的控制,2、连续微生物控制：“热”系统、“冷”系统、臭氧、过滤、循环“热”系统：2010版GMP第九十九条：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。“冷”系统：通常情况下,“冷”系统是在4到10，2010版药典附录规定是低于4。,七、制水系统微生物的控制,臭氧：前面已提到，主要用于纯化水系统过滤：不提倡使用储罐后面的过滤，过滤器的前面的一侧细菌会繁殖,虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小,但最终在过滤器后面一侧还会发现细菌。循环：“流水不腐、户枢不蝼”，循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会。,八、制水系统验证,制水系统验证过程系统的设计确认(DQ)系统的安装确认（IQ）系统的运行确认（OQ）系统的生产确认（PQ）,八、制水系统验证IQ,总体要求:IQ参与人员经培训文件检查图纸、材质证明检查安装图检查,符合竣工情况系统清单须完整设备、仪表、设施符合预定标准仪表经校正,八、制水系统验证IQ,11项内容1、文件确认（从头到尾的文件）2、管线图和连接图的确认3、管道布局确认（管道路线和斜度）4、设备组分确认5、应用仪器确认6、控制系统硬件确认,八、制水系统验证IQ,7、控制系统软件确认8、与产品接触的材质确认9、清洁管道确认（焊接和钝化等）10、安全确认11、配套设施确认,八、制水系统验证IQ,OQ确认的条件IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准仪器仪表经校准人员经过培训设备日志、SOP到位,八、制水系统验证OQ,系统按技术标准运行，并满足操作参数的要求，应确认的项目：1、设备参数测试2、输入输出测试3、报警和互锁装置的测试4、功能性（计算机操作系统）测试5、设备流速确认6、环路流速测试（所有使用点同时使用）,八、制水系统验证OQ,八、制水系统验证OQ,PQ确认开始的条件：OQ已经圆满完成且OQ报告已经批准。正式开始PQ之前，先对水质进行测试，以便发现问题及时解决，主要测试化学指标和微生物指标，测试点为总出水口。可视为OQ的最后工作。如果三阶段PQ，视为PQ-1,八、制水系统验证PQ,通常我们所说验证是指性能确认，分为初期验证和后期验证两部分。证明：系统能持续生产出符合质量要求的水，并确保其消毒方式的有效性。,八、制水系统验证PQ,八、制水系统验证PQ,第二阶段（3-4个周期）1、取样点和取样频率储罐、总送、总回，每天取样，记录水温。各使用点，纯化水每个周期取样一次，注射用水每天取样，记录水温。按药典标准检验合格。,八、制水系统验证PQ,2、重新取样在不合格点再取样一次重新化验不合格项目复检必须合格,八、制水系统验证PQ,第三阶段,八、制水系统验证PQ,八、制水系统验证PQ,纯化水：总送、总回、储罐每周全检一次，使用点每月轮检一次。总回每天检测微生物限度。注射用水：总送、总回、储罐每周全检一次，储罐每天检测内毒素，使用点每月轮检一次。主要使用点投料前检测内毒素。,八、制水系统验证PQ,重新取样同第二阶段制水系统正常运行后循环水泵一般不得停止运行，若停运，正式生产前提前进行3个周期监控，且合格。关键设备变更、使用点变化重新验证。注射用水管道至少每周纯蒸汽灭菌一次。纯化水管道选择适宜的消毒方式和周期。,八、制水系统验证PQ,一年的测试完全完成后即可认为PQ结束第三阶段系统系统确认后，应建立类似第三阶段频率的系统监控监控包括在线和非在线结合的来自系统及使用点的样品根据监控数据制定警戒线、行动限，定期进行趋势分析,八、制水系统验证消毒灭菌,消毒灭菌验证目前没有可参考的资料原则上也要进行三次消毒灭菌程序的运行，所以最好第二阶段验证进行四周监测，第一、二、三周结束后分别进行消毒灭菌验证。,八、制水系统验证消毒灭菌,纯化水系统输出管道及贮罐清洁验证方案.doc存在的问题注射用水系统清洗灭菌验证方案.doc存在的问题,八、制水系统验证验证状态的维护,旨在保证:水系统在整个生命周期处于受控状态，能安全有效的进行监控和维护制水系统应按照书面的、受控的维护规程进行维护SOP1、使用的消毒2、阶段性取样3、阶段性校验,八、制水系统验证验证状态的维护,4、预防性维护5、变更控制和再验证6、异常情况处理和纠偏措施人员培训1、生产现场人员2、质量管理人员3、维护保养人员,八、制水系统验证验证状态的维护,分析方法1、理化2、生物学指标记录1、分析结果2、设备维护和仪器校验,八、制水系统验证验证状态的维护,3、运行参数和消毒操作4、过滤器完整性测试系统回顾1、应进行年度回顾，人员包括工程、质量、操作、维护等人员2、至少应包括以下几方面：性能、可信度、质量趋势、不合格案例、调查和不合格结果,九、需要强调的问题,（一）材质1、300系列不锈钢（304L、316L）是普遍认可的储存药典水储罐的首选材质。2、需要注意的是，如果材质需要定期钝化，储存和分配系统，材质应该一致。3、一般认为，RO之前是非药典水，不一定非得要求不锈钢，可以是PP、PVC，并且软化器附近盐溶液会加快不锈钢的腐蚀。4、304良好的综合性能（耐腐蚀、成型性），L表示碳含量较低，焊缝附近碳化物少，晶间腐蚀几率降低。316在304（Fe、Ni、Cr）基础上成分增加铝，抗腐蚀性能优于304。,九、需要强调的问题,（二）不锈钢管道的内壁钝化：钝化作用是通过强氧化性的化学试剂如硝酸，减少钢表面的酸可溶性物质，使得表面的高反应性的铬处于复合氧化物形式。硝酸是一种强氧化酸，它是钝化作用最常用的酸。它除了能产生游离铁表面，还能提供钝化作用所需的氧化环境。铬镍不锈钢系统建立后，焊接处理会破坏存在的钝化膜，降低材料抗腐蚀的性能。钝化就会修复那些被破坏的抗腐蚀材料表面的完整性。,九、需要强调的问题,钝化程序酸洗钝化液采用15%的化学纯的硝酸、84的纯化水、1的氢氟酸，在5060温度下循环15分钟，在不锈钢的表面形成一个“氧化铬”工艺保护层,再用无盐水再冲洗30分钟，检查系统进出口PH相等为合格。,九、需要强调的问题,清洁和钝化检测1、硫酸铜滴定试验：在工件上刷上酸化的硫酸铜溶液。检查到明显的铜色沉积和(或)铜色斑点则表明有游离铁产生。2、高铁氰化钾滴定试验（蓝点试验）：铁氰化钾溶液刷在工件上，检查到出现深蓝色则表明有游离铁存在。,九、需要强调的问题,（三）粗糙度、电解抛光1、粗糙度越小越好，但成本会大幅提高，需要综合考虑，粗糙度基本合理范围0.4-1微米。2、电解抛光是用电极溶解的原理，是表面光洁度增加3、电解抛光的优点：减少金属表面积、获得清洁截面、清除机械力造成的褶皱折叠层。,九、需要强调的问题,（四）死角1993年美国高纯水检查指南：6D2001年ISPE(internationalsocietyforpharmaceuticalengineering)水和蒸汽基准指南：3D2009年ASMEBPE美国机械工程师协会标准：2DWHOTRS929:1.5D都是建议不是绝对要求，有必要考虑成本付出的必要性。目前“0D”阀门已有批量生产，只是成本更高。,九、需要强调的问题,（五）储罐液位计电容液位计、压差液位计都有探头与水接触从不接触的角度，超声波液位计可能比较好,九、需要强调的问题,（六）呼吸器和完整性测试ISPE制药用水和蒸汽指南，注射用水和纯化水储罐的呼吸器需要做完整性测试，但无须象除菌过滤器一样做验证。在一些非无菌药品生产企业，可能没有完整性测试设备，以滤芯制造商完整性证明是可以接受的。,九、需要强调的问题,（七）在线过滤器的使用现在已经有共识，避免在循环系统安装过滤器。过滤器本身和其上游会成为微生物的聚集地更换滤芯会打破系统完整性,九、需要强调的问题,（八）在线备用循环泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料应该变频控制，以实现回水流速的要求最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换,九、需要强调的问题,（九）循环温度药典：注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合要求，例如可以在80以上保温或70以上保温循环或4以下存放。新版GMP：纯化水注射用水的制备储存分配应能防止微生物的滋生，纯化水可采用循环，注射水可采用70以上保温循环。,九、需要强调的问题,（十）电导率药典：注射用水1.3s/cm（25）,纯化水5.1s/cm（25）药典附录：可使用在线或离线电导率仪测定电导率。要求电导率较低时，离线数值与在线数值有较大差异。建议注射用水采用在线监测。,九、需要强调的问题,（十一）TOC按现行规定:纯化水可以不测,注射水可以离线监测（0.5mg/L）对于注射用水：在线监测可以方便的对水质进行实时测定并对水系统实时控制;离线监测会受到采样过程、采样容器、环境因素的影响。具备条件建议采用在线监测方法。,九、需要强调的问题,（十二）阀门阀门越少越好避免出现死角纯化水可选