抗菌药物管理与临床合理应用.ppt

抗菌药物管理与临床合理应用,浙江省台州医院药剂科,国内抗菌药物现状,使用率高选用的起点高耐药现象严重不合理联用率高用药时间长细菌培养和药敏试验率低,抗菌药物应用不合理类型(835例分析),原因分析,政策失当和管理不力教育和培训不够市场误导不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以避免医疗纠纷临床医生行为的惯性和惰性诊断的不确定性临床微生物学不受重视缺少指导性的用药指南,中华医学会中华医院管理学会药事管理专业委员会中国药学会医院药学专业委员会,抗菌药物临床应用指导原则编写专家组组长：汪复副组长：吴永佩张婴元李大魁技术部分：22位编者,指南(guideline)是优化治疗的有效手段改善抗菌药物疗效避免不必要使用抗菌药物自动化抗菌药物管理系统-应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应-使不良反应发生率降至最低,1、ClassenDC,PestotnikSL,EvansRS,etal:Adversedrugeventsinhospitalizedpatients.Excesslengthofstay,extracosts,andattributablemortality.JAMA1997;277:301-3064.2、EvansRS,ClassenDC,PestotnikSL,etal:Improvingempiricantibioticselectionusingcomputerdecisionsupport.ArchInternMed1994;154:878-88493,指南的意义,指南主要内容,抗菌药物临床应用的基本原则对抗菌治疗原则、抗菌药物治疗及预防应用指征和合理用药方案的制定原则进行阐述抗菌药物临床应用的管理强调实行分级管理的原则，病原微生物检测对抗菌药物的重要性，以及抗菌药物的管理与督查各类抗菌药物的适应证及注意事项各类细菌性感染的治疗原则和病原治疗,抗菌药物临床应用指导原则,抗菌治疗的基本原则,诊断为细菌感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及体内过程特点选择用药方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定,抗菌药物临床应用指导原则,抗菌药物的临床应用解读指南,目标性和经验性抗菌药物的品种选择与使用方法抗菌治疗的策略预防性应用抗菌药物,抗菌药物的合理选择,经验治疗：因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,目标治疗：确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,社区获得性肺炎（CAP）经验治疗OR目标治疗？,需要时间检验技术落后尚未认识的病原菌感染菌与污染菌区分常规培养病原菌分离不出常规抗菌药物容易覆盖,CAP病原谱5961例欧洲10国26项研究荟萃分析,WoodheadMChest1998；183S-187S,CAP早期经验性抗菌方案的选择：,治疗方案的选择：根据疾病的严重程度、附加的危险因子判断可能感染的病原体临床医生应注意有关流行病学调查的结果本地区病原体的耐药模式考虑到抗菌素在病人个体的耐受性和毒性作用,应该建立什么样的经验性用药？,经验性用药不是凭个人意志随意制订的用药方案良好的经验性用药应该建立在以往类似感染的病原学诊断、耐药性监测或具有良好效果的经验性治疗基础上的用药方案“抗菌药物应用指南”可以规范经验性用药,哪些CAP需要病原学检查？-目标治疗,需要住院的中度病情的肺炎需要住ICU的重症肺炎必须做诊断有疑难或抗菌治疗反应不佳是否感染：肺栓塞、血管炎、过敏性肺炎是否耐药菌感染：绿脓杆菌，MRSA，PRSP是否特殊病原感染：结核，真菌，PCP，肺吸虫,不同感染部位的常见感染性病原体,某些病原体易于造成某些部位的感染可以在培养结果回报之前依据某些基本信息选择抗感染药物感染部位和可能病原体的关系Gram染色结果(与上述病原体是否符合？）,BacteriabySiteofInfection,抗菌药物的临床应用,目标性和经验性抗菌药物的品种选择与使用方法抗菌治疗的策略预防性应用抗菌药物,如何合理应用抗菌药物？,抗菌药物的品种选择与使用方法,选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学考虑病人生理状态以及病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,掌握每一种抗菌药物的特性,抗菌谱通读药物说明书和相关资料选择能够覆盖目标病原体的抗感染药物说明书上说明“用于治疗敏感细菌引起的”组织穿透性依赖于抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症；急性/慢性感染）细胞内病原体体内特殊生理屏障耐药性-参考代表性耐药监测资料/依靠当地资料！安全性-产品本身、工艺、杂质费用因副作用和治疗失败导致再次用药费用更高！,抗菌药物的作用机制,抗感染感染药物分类青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类-内酰胺类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类抗感染药物其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药,如何合理应用抗菌药物？,抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLESOFANTIBIOTICRESISTANCE,只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢,(LevySB.NEJM,1998),细菌的主要耐药问题,MajorresistanceproblemsCommunity-acquiredShigellaN.gonorrheaH.influenzaeM.catarrhalisS.pneumoniaeHospital-acquiredS.aureusVRSAEnterococciEnterobacteriaceae,MRSA,VRE,ESBL,1940195019601970198019902000,临床关注的耐药问题ResistancesofClinicalConcerns,革兰阳性细菌金葡菌MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类,细菌对抗菌药物的耐药机制,产生各种灭活酶有关抗菌药物主要细菌内酰胺酶内酰胺类GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位改变PBPs改变内酰胺类MRS、PRSPDNA螺旋酶改变喹诺酮类GNRRNA多聚酶改变利福平GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属合成D丙氨酸D乳万古霉素VRE酸酶泵出系统增多/强四环素/喹诺酮类GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR、间隔缩小/biofilm,2020/5/29,外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%,抗生素作用靶位的改变8%,细菌产生b-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）,细,菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,2020/5/29,外膜,细胞膜,酶包裹性耐药,酶水解性耐药,b-内酰胺类抗生素,b-内酰胺酶,PBP,-内酰胺酶两种作用机理引起细菌耐药,(1),(2),抗生素被水解,抗生素被包裹,横田健：日本医师会杂志，100(12),1988,b,肽聚糖,耐药的产生,Susceptiblebacteria,耐药的产生,34,1stPenicillinPatientTreatedFirstPenicillinResistanceReport,S.pneumoniaeResistanceTimeLineU.S.1941-1992,Year,CiproFDAApproved(Bayer)FirstLevoUSResistantisolateReport,4yrs,ErythromycinDiscoveredFirstErythromycinResistanceReport,-15yrs-,-24yrs-,S.aureus,Penicillin,1944,Penicillin-resistantS.aureus,金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程,Methicillin,1962,Methicillin-resistantS.aureus(MRSA),Vancomycin-resistantenterococci(VRE),Vancomycin,1990s,1997,VancomycinintermediateS.aureus(VISA),2002,Vancomycin-resistantS.aureus,CDC,MMWR2002;51(26):565-567,1960,Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.,医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌,医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌,Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.,ClinicalInfections,ColonizedPatients,病原菌耐药,SPREADOFRESISTANTBACTERIA,whichoccursreadily,canextendquitefar.Inoneexample,investigatorstracedastrainofmultidrug-resistantStreptococcuspneumoniaefromSpaintoPortugal,France,Poland,theU.K.,SouthAfrica,theU.S.andMexico.,WHO已向全世界发出警告,DRUGRESISTANCETHREATENSTOREVERSEMEDICALPROGRESS耐药性的威胁正在逆转医学的进步,CurablediseasesfromsorethroatsandearinfectiontoTBandmalariaareindangerofbecomingincurable一些诸如咽喉炎，耳朵感染，结核和疟疾等可治愈的疾病正在变为不可治愈疾病的危险之中。,如何合理应用抗菌药物？,抗菌药物的品种选择与使用方法,选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学考虑病人生理状态以及病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数TMIC,PAE，T1/2AUC/MIC,浓度依赖性,抗生素后效应(postantibioticeffect，PAE),细菌短暂暴露于抗生素后，生长受抑制的现象。,抗菌药物的品种选择与使用方法,选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学考虑病人生理状态以及病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,老年患者抗菌药物的应用,尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药正常治疗量的2/31/2宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物应尽可能避免使用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测，及时调整剂量,新生儿患者抗菌药物的应用,避免应用毒性大的抗菌药物避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物氯霉素、磺胺药、喹诺酮、四环素类、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃类主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用应用时应按日龄调整给药方案,胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等,体内特殊生理屏障,妊娠期患者抗菌药物的应用,需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况,哺乳期患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类抗微生物药,A.在孕妇中研究证实无危险性,B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性,青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南,红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因,C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性,亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺,乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺,D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多,氨基糖苷类四环素类,X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林,基本原则：尽量避免使用肾毒性抗菌药物根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法,肾功能减退患者抗菌药物的应用,内生肌酐清除率,男,140年龄血肌酐,标准体重(kg)72,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验正常值轻度中度重度内生肌酐清除率9012050801050442血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4(mmol/l),肾功能减退,注：新旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl,减量法,轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10,不减量大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性-B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松需减量青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢避免氨基糖苷、糖肽类不用四环素、土霉素,肾功能减退用药,肝功能减退患者抗菌药物的应用,主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性-红霉素、林可、克林药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，导致毒性反应-氯霉素、利福平、红霉素酯化物药物经肝、肾两途径清除-青霉素类、头孢类药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量-氨基糖苷不需减量青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶慎用合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲避免四环素类、氯霉素、两性-B、红霉素酯化物,肾功/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量50换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,抗菌药物的品种选择与使用方法,选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学考虑病人生理状态以及病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全选择抗菌药物时应考虑的其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,联合用药的理由,协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足防止单药治疗中出现耐药,测试抗生素合用的抗微生物方法：,方格法：测试一种药物MIC在另一种药物存在下是否减小、不变或增加。,1、协同作用：1。,尚不清楚特殊病原的严重感染治疗治疗混合细菌感染协同作用提高治疗特殊感染时的抗菌疗效（铜绿假单孢菌菌血症金葡菌结核菌）阻止微生物突变所产生的耐药：例如某种微生物对第一种药物产生耐药性的频率是10-7，对第二种药物是10-6,该微生物同时对两种药物产生耐药的理论频率应该是10-13,抗微生物药物临床合用的指征：,口服抗感染药物的选择,生物利用度：以活性状态到达目标细菌的能力口服吸收率安全性（生态友好）-选择性抗生素病人：不影响正常菌群全球：不引起全球耐药依从性对宿主的促进作用药物的非抗微生物作用增加宿主免疫功能调节宿主反应中的不利成分费用效益:由于副作用和疗效不佳所造成的治疗失败应尽可能少,患者依从性,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Bid104:1387,AECOPD中细菌负荷的“阈值理论”,Miravitlles.EurRespirJ2002;20(Suppl36):9-19,复发时间,修正因子,细菌负荷量(CFU/ml),时间(天),临床阈值,AB1,AB2,AB3,AE,AB,治愈,治愈,治愈,StopAB,抗菌治疗疗程,Bacteriaload,Clinicalcourse,Recurrence,急性感染足疗程治愈不足疗程迁延,慢性感染疗程不足,慢性感染足疗程,临床选择抗菌药物的思路,目标性和经验性抗菌治疗的策略限制使用耐药严重的抗生素抗生素干预策略轮替使用策略降阶梯治疗,19831988年间某地区大量应用头孢噻肟19901991年间院内下呼吸道感染肠杆菌科细菌耐药达42.9%.停用头孢噻肟4年重新评价头孢噻肟的敏感性时间:1996.011997.12研究对象:院内下呼吸道感染痰培养获得革兰阴性杆菌345株结果：肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率由42.9%降至13.44%。,限制使用耐药严重的抗生素,某医院资料,.,Timecourse,抗菌药物应用策略轮替使用原则,Homogenousprotocol,Cycling,Mixing,抗生素干预策略/策略性换药(Antibioticsintervention),针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案用于进行抗生素干预药物选择：对主要（被干预）耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对ESBLS、AmpC等不同目的选择对应药物不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据,“猛击策略”“降阶梯策略”,开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后（48-72小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性。临床意义：防止病情迅速恶化，根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用,KollefMH,“猛击”与降阶梯治疗,广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始最初经验治疗选择针对G-杆菌碳青霉烯类，合用喹诺酮类或氨基糖苷类针对MRSA万古霉素联合病原学诊断后改用窄谱抗生素提供依据,Dr.KollefMH,重症感染,宿主因素Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病感染所致临床综合征中枢神经系统CNS医院获得性肺炎HAP呼吸机相关肺炎ventilatorassociatedpneumonnia菌血症Bacteremia肺炎pneumonia原发性或不明原因Primaryorunknown严重软组织感染Severesofttissue,重症感染病原体和背景,高致病性病原体Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌S.aureus铜绿假单孢菌P.aeruginosa化脓性链球菌S.pyogenes医院获得性感染Nosocomialinfections病人因素Patientfactors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Criticallyill病原体因素Pathogenfactors高致病性和/或难治性微生物Virulentand/ordifficulttotreatorganisms,抗菌药物的临床应用,目标性和经验性抗菌药物的品种选择与使用方法抗菌治疗的策略预防性应用抗菌药物,决定是否抗菌药物预防性应用?,考虑感染发生的可能性预防用药的效果耐药菌的产生、二重感染的发生药物不良反应药物价格病人的易感性.,抗菌药物预防性应用的基本原则,内科及儿科预防用药预防一或二种特定病原体一段时间内，不能长期原发疾病可治愈，不能治愈或缓解（免疫缺陷者）不用不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染基本