中国2型糖尿病防治指南(2017年版)(四)

中国2型糖尿病防治指南(2017年版) (4)提示高血糖药物治疗的要点生活方式的干预是糖尿病治疗的基础，如果血糖控制不满足(HBA1c7.0 % )则进入药物治疗(A)二甲双胍、-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素分泌促进剂可作为单剂治疗的选择，其中二甲双胍为单剂口服降血糖药物治疗高血糖是以纠正导致人血糖上升的两个主要病理生理变化胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍为基础的。 根据作用效果，口服降糖药主要分为以促进胰岛素分泌为主要作用的药物(磺脲类、甘氨酸类、DPP-4抑制剂)和其他机制降血糖的药物(双胍类、TZDs、-葡萄糖苷酶抑制剂、SGLT2抑制剂)。 磺脲类和格列奈类直接刺激胰岛b细胞胰岛素分泌的DPP-4抑制剂可减少体内GLP-1的分解， 增加GLP-1浓度促进胰岛b细胞胰岛素分泌的双胍类的主要药理作用是减少肝脏葡萄糖的输出功率TZDs的主要药理作用是改善胰岛素抵抗性葡萄糖苷酶抑制剂的主要药理作用是延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收SGLT2抑制剂的主要药理作用是通过减少肾小管对葡萄糖的再吸收来增加肾脏葡萄糖的排出。糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。 如果饮食和运动无法达到血糖控制，应及时采用药物治疗。2型糖尿病是一种进展性疾病。 2型糖尿病的自然病程中，外源性对血糖控制手段的依赖逐渐增大。 临床上需要口服药物之间以及口服药物与降血糖药物之间(胰岛素、GLP-1受体激动剂)的联合治疗。(1)二甲双胍目前临床使用的二甲双胍类药物主要为盐酸二甲双胍。 双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出，改善外周胰岛素抵抗来降低血糖。 在许多国家和国际组织制定的糖尿病诊疗指南中，二甲双胍被推荐为2型糖尿病患者高血糖控制的第一线药物和药物联合的基本药物。 临床试验系统评价二甲双胍降血糖效果(消除安慰剂效果后)可使HbA1c降低1.0%1.5%，减轻体重101-103。 我国2型糖尿病患者中的临床研究表明，二甲双胍能使HbA1c降低0.7%1.0%。 在5002，000 mg/d剂量范围内，二甲双胍的疗效显示剂量依赖效果 104，106 ，低剂量二甲双胍治疗结合DPP-4抑制剂的疗效与继续增加二甲双胍剂量得到的血糖改善程度和不良事件发生的比例相似 104，106 UKPDS结果证明二甲双胍可以减少肥胖2型糖尿病患者的心血管事件和死亡78。 我国2型糖尿病伴冠心病患者开展的二甲双胍和磺脲类药物对心血管复发事件影响的临床随机组对照试验结果表明，二甲双胍的治疗与主要心血管事件的显着下降有关109。 单独使用二甲双胍不会造成低血糖，但是二甲双胍与胰岛素和胰岛素分泌促进剂并用会增加低血糖发生的风险。 二甲双胍的主要副作用是胃肠反应。 从小剂量开始逐渐增量是减少副作用的有效方法。 双胍类药物为肾功能衰竭血肌酐水平男性132.6 mol/L(1.5 mg/dl )，女性123.8 mol/L(1.4 mg/dl )或推断肾小球滤过率(eGFR)45110，肝功能衰竭、严重感染、缺氧或大手术患者。 服用二甲双胍的人，eGFR在4559 mlmin-1(1.73 m2)-1之间无需无效，可以以适当的减量继续使用。 造影检查使用碘化对比剂时，应暂时禁用二甲双胍110。 二甲双胍与乳酸性酸中毒发生风险的关系尚未确定111。 长期使用二甲双胍的人必须注意维生素B12不足的可能性。(二)磺脲类药物磺脲类药物是胰岛素分泌促进剂，主要药理作用是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平降低血糖。 磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%1.5% (消除安慰剂效应后) 112。 前瞻性随机分组临床研究表明，磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和降低大血管病变发生的风险有关 40，46，113 。 目前我国市售的磺脲类药物主要为格列酮、格列酮、格列酮和格列酮。 磺脲类药物不当使用会导致低血糖，尤其是老年患者和肝、肾功能衰竭者的磺脲类药物会导致体重增加。 如果有肾功能轻度不全的患者，应该选择草甘膦。 消渴丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量复方制剂。 消渴丸的降糖效果相当于甘油脲。 与格列酮脲相比，缺水丸低血糖的风险较低，改善糖尿病相关中医症状的效果显着114。(三) TZDsTZDs主要通过提高靶细胞对胰岛素作用的敏感性来降低血糖。 目前在中国销售的TZDs主要有罗格列酮和皮格列酮。 我国2型糖尿病患者的临床研究结果表明，TZDs可使HbA1c降低0.7%1.0% (消除安慰剂效果后) 115-117。单独使用TZDs不会引起低血糖，但与胰岛素和胰岛素分泌促进剂并用会增加低血糖发生的风险。 体重增加和浮肿是TZDs的常见副作用，这些副作用与胰岛素联合应用时明显。 使用TZDs可增加骨折和心力衰竭的风险118-119。 心力衰竭(纽约心脏学会心功能等级级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限的2.5倍，有严重骨质疏松症和骨折史的患者必须禁用此类药物。(四)格列奈类药物格列奈类药物为非磺脲类胰岛素分泌促进剂，在我国销售的有格列奈、菜籽和米兰。 此类药物主要通过刺激胰岛素早期相分泌可以降低餐后血糖，使HbA1c降低0.5 %1.5 % 120 。 此类药物应在饭前服用，可单独服用或与其他降糖药联用(与磺脲类降糖药联用应慎重)。 在我国新诊断的2型糖尿病患者中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗仅瑞格列奈可显着降低HbA1c，但低血糖的风险显着增加121。格雷奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度比磺脲类药物轻。 格列奈类药物可用于肾功能衰竭患者120。(5)-葡萄糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠上部的碳水化合物吸收，降低饭后血糖。 适合以碳水化合物为主要食物成分，餐后血糖上升的患者。 国内市售的-葡萄糖苷酶抑制剂有阿伽柏糖、葡萄糖和木糖醇。 我国2型糖尿病患者的临床研究结果显示(1)对初诊糖尿病患者每天服用300 mg阿加伯糖降血糖的效果，与一天服用二甲双胍300 mg的效果相同(2)初诊糖尿病患者阿卡波糖降血糖的效果相当于DPP-4抑制剂(3)在二甲双胍治疗的基础上，阿卡波糖降糖效果相当于DPP-4抑制剂(水杨酸)。 -葡萄糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素并用。 我国冠心病伴IGT人群中的研究表明，IGT可以降低患糖尿病的风险122-125。-葡萄糖苷酶抑制剂的常见副作用是胃肠道反应，如腹胀、排气等。 从小的量，慢慢增加量可以减少副作用。 单独服用这种药物不会产生低血糖。 使用-葡萄糖苷酶抑制剂的患者患低血糖时，治疗需要葡萄糖和蜂蜜，吃蔗糖和淀粉类对纠正低血糖的效果不好。(6)DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平上升。 GLP-1依赖葡萄糖浓度增强胰岛素分泌，抑制胰岛素分泌126。 目前国内市售的DPP-4抑制剂包括山氨酸、沙格列齐汀、维格列齐汀、甘氨酸和阿格列齐汀。 我国2型糖尿病患者临床研究表明，DPP-4抑制剂降血糖的效果(减去安慰剂效果)可使HBA1c降低0.4 %0.9 % 104-105，126-140 。 单独使用DPP-4抑制剂不会增加低血糖发生的风险，DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或轻度增加126。 信号素、水杨酸和天冬素不增加心血管病变发生的风险141-143。 对2型糖尿病患者采用水杨酸的心血管结果评价研究表明，在心血管疾病风险较高的患者中，水杨酸的治疗与心力衰竭住院风险的增加有关142。 肾功能不全的患者使用信号素、水杨酸、维生素、维生素的时候，要注意按照药物说明书减少用药量。 肝、肾功能衰竭患者使用甘草次素时，无需调整剂量126。 据我国研究，二甲双胍联合使用后，加入格列奈、格列奈缓释片、格列奈或阿加伯糖后，可进一步降低HbA1c144。(7)SGLT2抑制剂SGLT2抑制剂通过从肾小管再吸收葡萄糖而抑制SGLT2降低肾糖阈值，促进尿葡萄糖的排泄，达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用145-146。 SGLT2抑制剂降低HbA1c宽度约为0.5%1.0%； 体重减轻1.53.5 kg，收缩压降低35 mmHg。 我国的研究与国际研究一致。 SGLT2抑制剂与其他口服降血糖药物相比，降血糖效果与二甲双胍相同。 有心血管高危风险的2型糖尿病患者应用SGLT2抑制剂恩格列网或卡格列网的临床研究结果显示，该药物能显着降低主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生的风险，显着降低心力衰竭的住院率 81，147 。 单独使用SGLT2抑制剂时，不增加低血糖发生的风险，并用胰岛素和磺脲类药物时，可增加低血糖发生的风险。 SGLT2抑制剂可减量用于中度肾功能衰竭的患者。 严重肾功能衰竭患者降血糖效果明显下降，不建议使用。 SGLT2抑制剂的常见副作用是生殖泌尿感染，少见副作用包括酮症酸中毒(主要发生在1型糖尿病患者)。 可能的副作用有急性肾损伤(罕见)、骨折风险(罕见)和趾切断(见于卡格利奈特) 81，146，148-150 。目前我国临床上已被认可的SGLT2抑制剂为达格列纯、恩格列纯和卡列纯。GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体发挥降低血糖的作用。 GLP-1受体激动剂可依赖葡萄糖浓度增强胰岛素分泌，抑制胰岛素分泌，延缓胃排泄，抑制中枢性食欲，减少饮食量151-153。 目前国内市售的GLP-1受体激动剂为阿森那肽、里拉肽、利斯那肽和贝那西肽154-158，需要皮下注射。 GLP-1受体激动剂能有效降低血糖，有显着降低体重和改善TG、血压和体重的作用。 GLP-1受体激动剂单独发生低血糖的风险无明显增加。 GLP-1受体激动剂可单独或与其他降血糖药并用。 一些临床研究结果表明，口服降糖药(二甲双胍、磺脲类)治疗失败后加入GLP-1受体激动剂是有效的。 GLP-1受体激动剂的常见不良反应为胃肠道症状(如恶心、呕吐等)，主要见于早期治疗时，不良反应可随治疗时间的延长而逐渐减轻。研究报告表明，利拉肽、利斯那肽和阿森那肽被应用于伴有心血管病史和心血管危险因素的2型糖尿病患者，具有有益的作用和安全性 80，159-160 。 胰岛素要点是： 2型糖尿病患者应根据生活方式和口服降糖药物联合治疗，血糖尚未达到控制目标，尽快(3个月)开始胰岛素治疗(A) 2型糖尿病患者开始胰岛素治疗每天12次(a ) 胰岛素多次注射可考虑每天24次，或皮下胰岛素注射(CSII )方法(a)HBA1c9.0%或空腹血糖11.1 mmol/L同时对伴有明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病患者实施短期(2周至3个月)胰岛素强化治疗(1)概述胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。 1型糖尿病患者需要依赖胰岛素维持生命，用胰岛素控制高血糖，降低糖尿病并发症发生的风险161。 2型糖尿病患者不需要胰岛素来维持生命，但降糖药效果不佳或有口服禁忌时，必须使用胰岛素来控制高血糖，降低糖尿病并发症的发生风险 40，46-48，162-163 。 有时，尤其是在病程长的时候，胰岛素治疗可能是最主要的，甚至是必要的血糖控制措施。医务人员和患者应该认识到胰岛素治疗比口服药更多的环节，如药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术、SMBG、血糖监测结果等164-165。 与口服给药治疗相比，胰岛素治疗需要医务人员与患者之间更多的合作，患者需要掌握更多的自我管理技能。 开始胰岛素治疗后，继续指导患者控制饮食和运动，加强患者教育和指导，鼓励患者指导SMBG，掌握根据血糖监测结果适当调节胰岛素量的技能，控制高血糖，预防低血糖的发生。 开始胰岛素治疗的患者，必须通过接受正确的教育，掌握与胰岛素治疗相关的自我管理技能，掌握低血糖发生的危险因素、症状以及自我补救措施。根据来源和化学结构，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。 根据作用特点的不同，胰岛素可分为超短效胰岛素类似物、通常(短效)胰岛素、中效胰岛素(NPH )、长期胰岛素、长期胰岛素类似物、预制胰岛素和预制胰岛素类似物。 胰岛素类似物与人类胰岛素相比，血糖控制性能相似，但在降低低血糖发生风险方面，胰岛素类似物优于人类胰岛素。(二)胰岛素早期治疗1.1型糖尿病患者发病时需要胰岛素治疗，且终身需要胰岛素替代治疗161。2 .新发病的2型糖尿病患者有明显高血糖症状，酮症或酮症酸中毒发生时，胰岛素治疗优先。 血糖值得到良好控制，症状显着缓解后，根据病情确定后续治疗方案。3、重新诊断糖尿病患者困难，难以鉴别为1型糖尿病时，优先考虑胰岛素治疗。 血糖值得到良好控制，症状明显缓解，确定分型后，根据分型和具体症状制定后续治疗方案。4.2型糖尿病患者根据生活方式和口服降糖药物的治疗，如果血糖尚未达到控制目标，就可以开始口服降糖药物和胰岛素联合治疗72。5 .糖尿病过程中(包括新诊断的2型糖尿病)无明显诱因体重明显下降时，应尽早使用胰岛素治疗。6 .根据患者的具体情况，