《抗血小板治疗中国专家共识》

抗血小板治疗中国专家共识,解放军总医院第一附属医院(304医院)心内科张丽伟,血小板：血小板粘附在血管内皮损伤后裸露的胶原表面，粘附的血小板释出二磷酸腺苷（ADP）和血栓素（TX）A2促使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓；内皮损伤激活内、外源性凝血系统，在血小板小梁之间形成纤维蛋白析出，纤维蛋白网之间网络大量红细胞，形成血栓体，最后局部血流停止、血液凝固，形成血栓。,机体的正常止（凝）血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子是生理性止（凝）血的重要成分。,凝血系统,凝血系统,组织因子，即凝血因子，是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子。它存在于血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞内，其中脑、肺、胎盘中含量丰富。炎症、感染、内毒素、免疫复合物等可促使组织因子合成和表达，并可释放到血浆中。各种原因引起组织因子活性的升高将会导致血管内血栓形成，从而引发多种疾病。凝血因子不仅参与血栓形成的始动过程，而且还参与血栓的不断增大以及血栓形成的整个过程，凝血因子不断覆盖在血栓表面，反复启动凝血，最终使血栓不断增大.,.,内皮损伤诱发血栓形成,.,在制定抗血栓形成的治疗策略时，首先要注意:受累的部位是静脉还是动脉循环系统；血管受累的程度与部位；血栓形成的扩展，栓塞或复发的危险性；抗血栓形成治疗与出血的相对利弊。,动脉血栓治疗侧重抗血小板治疗，应用抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷等可减少动脉血栓的发生；静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝所致，因此应使用抗凝血药如华法林、肝素，而且应该注意有无易栓症。,抗血小板治疗中国专家共识,中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来抗血小板治疗药物相关临床实验结果，综合国内外多家权威机构发布的最新指南和我国心脑血管疾病防治的现状，组织相关专家撰写了抗血小板治疗中国专家共识，并发表在2013年3月的中华心血管病杂志上,共识大纲,抗血小板药物种类及药理作用,血栓素A2抑制剂,二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂,血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,冠心病的抗血小板治疗,慢性稳定性心绞痛,急性冠脉综合征,冠状动脉血运重建术后,ACS的新型P2Y12受体抑制剂,冠心病特殊人群,缺血性卒中和TIA的抗血小板治疗,非心源性卒中,心源性卒中,卒中急性期,抗血小板治疗的其他主要问题,出血风险评估和处理,血小板反应多样性,心房颤动,周围动脉疾病（PAD）,心脑血管疾病的一级预防,其他抗血小板药物,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点GPb/IIIa受体,ADP,凝血酶,血小板,抗血小板药物分类及作用机理,GPIIb/IIIa,GPIIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAR,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa拮抗剂,抵克力得氯吡格雷新型ADP阻滞剂,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物,沙雷格酯,Vorapaxar,主要内容,血栓素A2抑制剂二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂其他抗血小板药物,抗血小板药物种类及药理作用,血栓素A2抑制剂,二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂,血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,其他抗血小板药物,阿司匹林：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速,噻吩吡啶类药物噻氯匹定：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应氯吡格雷：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得满意疗效普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高,非噻吩吡啶类药物替格瑞洛：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应,阿昔单抗：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性不足的特性小分子类新型血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括依替巴肽，替罗非班和拉米非班,蛋白酶激活受体PAR-1拮抗剂Vorapaxar：目前显示预后未改善，且明显增加出血风险西洛他唑,主要内容,慢性稳定性心绞痛急性冠脉综合征冠状动脉血运重建术后ACS的新型P2Y12受体抑制剂冠心病特殊人群,冠心病的抗血小板治疗慢性稳定性心绞痛,抗血小板治疗是减少慢性稳定性心绞痛患者再发事件和死亡的重要用药之一,如无用药禁忌证，慢性稳定性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最佳剂量范围75150mg/d。不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗,临床推荐,在斑块破裂部位血小板经GPIIb-IIIa受体结合通过纤维蛋白原发生交联,Platelet血小板,Fibrinogen纤维蛋白原,破裂的斑块,GPIIb-IIIa,NSTEACS通常是由在冠状动脉中部分闭塞的，血小板富集的血栓引起的,Unobstructedlumen非梗阻管腔,Thrombus血栓,动脉管壁,VandeWerfF.ThrombHaemost.1997;78(1):210-213MoserM,etal.JCardiovascPharmacol.2003;41(4):586-592;DaviesMJ.Heart.2000;83(3):361-366.,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,UA/NSTEMI尽早、充分、持久的抗血小板治疗对于UA/NSTEMI患者的疾病进展及预后具有重要意义,所有患者立即口服阿司匹林300mg，75100mg/d长期维持。在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷剂量300mg（保守治疗患者）或600mg（PCI患者），然后75mg/d，至少12个月。考虑用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。4.计划行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，至少停用氯吡格雷5d，除非需要紧急手术。,临床推荐,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,YusufS,BijsterveldNR,MoonsAHM.TheNewEnglandjournalofmedicine,2001,345(7):494-502.MehtaSR,YusufS,PetersRJG,etal.TheLancet,2001,358(9281):527-533.,2001年CURE及PCICURE研究证实：对已使用阿司匹林的患者，无论是否行PCI，联合长期使用氯吡格雷有益于减少严重心血管事件,临床证据,累积风险比,累积风险比,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0.00,0.05,0.10,0.15,随访时间（月）,随访时间（日）,0,3,6,9,12,0,10,40,100,200,300,400,N=2658P=0.02,N=12562P0.001,阿司匹林单药组,双联治疗组,阿司匹林单药组,双联治疗组,NSTEMI保守治疗患者,NSTEMI的PCI患者,事件：心血管死亡或心梗,事件：心血管死亡、非致死性心梗或卒中,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,MehtaSR,TanguayJF,EikelboomJW,etal.Double-doseversusstandard-doseclopidogrelandhigh-doseversuslow-doseaspirininindividualsundergoingpercutaneouscoronaryinterventionforacutecoronarysyndromes(CURRENT-OASIS7):arandomisedfactorialtrialJ.TheLancet,2010,376(9748):1233-1243.,CURRENT-OASIS7研究结果显示，PCI组的氯吡格雷双倍剂量亚组较标准剂量亚组复合终点事件风险降低15%，这种风险下降主要体现在非致死性心肌梗死事件减少。,临床证据,天,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,氯吡格雷标准剂量,氯吡格雷加倍剂量,42%RRR,HR0.5895%CI0.42-0.79P=0.001,累积风险比,0.000,0.006,0.008,0.010,0.012,0.004,0.002,确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实),天,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,累积风险比,0.00,0.03,0.04,0.02,0.01,氯吡格雷标准剂量,氯吡格雷加倍剂量,15%RRR,主要终点:PCI组(CV死亡,MI或卒中),HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.036,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,MehtaSR,TanguayJF,EikelboomJW,etal.Double-doseversusstandard-doseclopidogrelandhigh-doseversuslow-doseaspirininindividualsundergoingpercutaneouscoronaryinterventionforacutecoronarysyndromes(CURRENT-OASIS7):arandomisedfactorialtrialJ.TheLancet,2010,376(9748):1233-1243.,CURRENT-OASIS7中氯吡格雷双倍剂量组发生CURRENT定义的主要或严重出血的风险显著增高，但两组间TIMI定义的大出血、颅内出血或者致命性出血的风险无明显差异。,临床证据,安全性结局,ST段抬高型心肌梗死的血栓,纤维蛋白网络稳定血小板在斑块破裂部位的聚集,Platelet血小板,RBC*红细胞,fibrinmesh纤维蛋白网络,STEMI通常是由在冠状动脉中完全闭塞的纤维蛋白富集的血栓引起的,*RBC=redbloodcell.RBC=红细胞GPIIb-IIIainhibitorsarenotindicatedforSTEMI.GPIIb-IIIa抑制剂并不适用于STEMIVandeWerfF.ThrombHaemost.1997;78(1):210-213;WhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B;DaviesMJ.Heart.2000;83(3):361-366.,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,STEMI无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物改善预后,立即嚼服阿司匹林300mg，长期维持剂量75100mg/d。禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。没有证据表明应用肠溶片获益。使用阿司匹林的基础上：接受溶栓治疗的患者，尽快口服氯吡格雷负荷量300mg（年龄75岁）或维持量75mg（年龄75岁；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300600mg，维持量75mg/d，至少12个月；发病后12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷量，24h后口服300600mg负荷量，维持量75mg/d，至少12个月；未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月需用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；高危或转运PCI患者。对计划行CABG的患者，建议至少停用氯吡格雷5d，除非需要紧急手术。,临床推荐,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,SabatineMS,CannonCP,GibsonCM,etal.AdditionofclopidogreltoaspirinandfibrinolytictherapyformyocardialinfarctionwithST-segmentelevationJ.NewEnglandJournalofMedicine,2005,352(12):1179-1189.,CLARITY研究的目的是探讨急性STEMI患者在溶栓和其他标准治疗的基础上加用氯吡格雷是否对血管造影结果和临床预后产生益处。结果表明，氯吡格雷组主要疗效复合终点（梗死相关动脉闭塞、死亡和再梗死）发生率显著降低，主要因梗死相关动脉闭塞率下降。,临床证据,安慰剂,氯吡格雷,20%p=0.03,时间（天）,临床终点发生率(%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,氯吡格雷使30d心血管死亡、再梗死和因复发缺血需紧急血运重建的联合终点降低20%。,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,SabatineMS,CannonCP,GibsonCM,etal.AdditionofclopidogreltoaspirinandfibrinolytictherapyformyocardialinfarctionwithST-segmentelevationJ.NewEnglandJournalofMedicine,2005,352(12):1179-1189.,CLARITY研究两组30d的TIMI定义的严重出血和颅内出血发生率相似。,临床证据,ClopidogrelPlacebo(n=1733)(n=1719)pvaluePrimarybleedingendpoint(%)TIMImajor23(1.3)19(1.1)0.64Secondarybleedingendpoints(%)TIMIminor17(1.0)9(0.5)0.17TIMImajororminor40(2.3)28(1.6)0.18Intracranialhemorrhage8(0.5)12(0.7)0.38Bleedingthrough30days(%)TIMImajor33(1.9)30(1.7)0.80TIMIminor27(1.6)16(0.9)0.12TIMImajororminor59(3.4)46(2.7)0.24,安慰剂:N=22,891(1,845次事件:8.1%),氯吡格雷:N=22,961(1,726次事件:7.5%),氯吡格雷阿司匹林,阿司匹林,随机分组后的天数(最长28天),死亡率(%),7%RRR(p=0.03),双重抗血小板治疗（氯吡格雷+ASA）降低药物治疗STEMI患者的死亡率,COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621,联合主要终点:死亡(院内死亡率),中国1250家医院参加的多中心、随机、双盲临床试验N=45851,双重抗血小板治疗（氯吡格雷+ASA）降低药物治疗的STEMI患者死亡、再梗或卒中发生率,随机分组后的天数(最长28天),安慰剂:N=22,891(2,310次事件:10.1%),氯吡格雷:N=22,961(2,121次事件:9.2%),事件(%),氯吡格雷阿司匹林,阿司匹林,9%RRR(p=0.002),COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-1621,主要终点:死亡、再梗、脑卒中,中国1250家医院参加的多中心、随机、双盲临床试验N=45851,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,Siller-MatulaJM,HuberK,ChristG,etal.Impactofclopidogrelloadingdoseonclinicaloutcomeinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention:asystematicreviewandmeta-analysisJ.Heart,2011,97(2):98-105.,2011年发表的荟萃分析探讨了PCI患者采用两种不同的氯吡格雷负荷剂量（300mgvs.600mg）的有效性和安全性，分析共纳入了7项研究，N=25383。结果显示：与300mg氯吡格雷负荷量相比，600mg负荷量使主要不良心脏事件（MACE）发生率下降34%，而不增加严重出血风险。900mg负荷量显示更强的血小板聚集抑制作用，未增加出血事件，但也未增加临床获益,临床证据,试验,风险比（95%CI）,试验,风险比（95%CI）,600mg氯吡格雷更好,300mg氯吡格雷更好,600mg氯吡格雷更好,300mg氯吡格雷更好,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,0.005,0.1,1,10,200,主要不良心脏事件,严重出血事件,冠心病的抗血小板治疗冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗,PCI后抗血小板治疗双联抗血小板治疗（阿司匹林与氯吡格雷）是预防支架围手术期及术后血栓事件的常规方法,如无禁忌证，PCI后阿司匹林75150mg/d长期维持。接受BMS置入的非ACS患者术后合用氯吡格雷75mg/d双联抗血小板治疗，至少1个月，最好持续12个月；接受DES置入的患者术后双联抗血小板治疗12个月，ACS患者应用氯吡格雷持续12个月。无出血高危险的ACS接受PCI患者氯吡格雷600mg负荷量后，150mg/d，维持6d，之后75mg/d维持。,临床推荐,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,EisensteinEL,AnstromKJ,KongDF,etal.Clopidogreluseandlong-termclinicaloutcomesafterdrug-elutingstentimplantationJ.JAMA:thejournaloftheAmericanMedicalAssociation,2007,297(2):159-168.,DUKE大学的Eisenstein等对3165例BMS+1501例DES患者进行了PCI术后6个月2年随访。结果显示，持续12个月以上使用氯毗格雷患者的死亡和心肌梗死风险明显低于使用少于12个月的患者。,临床证据,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,PfistererM,Brunner-LaRoccaHP,BuserPT,etal.LateClinicalEventsAfterClopidogrelDiscontinuationMayLimittheBenefitofDrug-ElutingStentsAnObservationalStudyofDrug-ElutingVersusBare-MetalStentsJ.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2006,48(12):2584-2591.,BASKET-LATE研究(N=746)显示6个月时无事件发生患者停用氯毗格雷后，DES组患者在第718个月的严重心脏事件发生率较BMS组增加2-3倍,临床证据,死亡/非致死性心梗,非MI相关的靶血管血运重建,累积事件发生率,随访时间（月）,随访时间（月）,累积事件发生率,*未考虑最初30日内与支架是否涂药相关的事件,冠心病的抗血小板治疗冠状动脉血运重建术后抗血小板治疗,CABG后抗血小板治疗抗血小板治疗与CABG围手术期二级预防的效果密切相关，合理应用抗血小板治疗可提高术后移植血管通畅率和患者生存率，但出血增加以及动脉桥血管和静脉桥血管的解剖和移植过程不同等因素也决定抗血小板治疗的不同。,CABG前抗血小板治疗：术前阿司匹林100-300mg/d，正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药；使用血小板GPb/a受体拮抗剂增加出血，应短时间静脉内注射，并术前2-4h停用。2.CABG后抗血小板治疗：术前未服用阿司匹林，术后6h内开始口服，75-150mg/d；对阿司匹林有禁忌证者，用氯吡格雷75mg/d；阿司匹林联合氯吡格雷常规用于CABG后缺乏证据；PCI后的CABG患者，按照PCI患者的建议行双联抗血小板治疗。,临床推荐,冠心病的抗血小板治疗急性冠状动脉综合征（ACS）,GaoG,ZhengZ,PiY,etal.AspirinPlusClopidogrelTherapyIncreasesEarlyVenousGraftPatencyAfterCoronaryArteryBypassSurgeryASingle-Center,Randomized,ControlledTrialJ.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2010,56(20):1639-1643.,国内一项单中心随机对照试验显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗增加SVG通畅率，双联抗血小板在CABG后可能有益,临床证据,CABG后移植血管闭塞发生率,冠心病的抗血小板治疗冠心病特殊人群的抗血小板治疗,高龄患者年龄75岁的ACS患者临床表现常不典型，死亡率显著增加。,阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林剂量不超过100mg/d。急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量。使用血小板GPb/a抑制剂需严格评估出血风险。使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合质子泵抑制剂(PPI),非心脏外科手术围术期抗血小板药物治疗临床决策包括ACS患者，缺血可采用GRACE或TIMI风险评分系统，出血可采用CRUSADE出血风险评分系统。,择期手术尽可能推迟至置入BMS6周或DES12个月后。围手术期需中断抗血小板药物者，术前7-10d停药，在缺血风险高的人群用低分子肝素替代。根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，酌情减量或停药。单用阿司匹林者，风险低可继续使用，风险高应停用；双联抗血小板治疗患者，风险低仅停氯吡格雷，风险高均停用。根据手术出血严重程度，必要时输注血小板和采用特殊止血方法。,临床推荐,冠心病的抗血小板治疗冠心病特殊人群的抗血小板治疗,慢性肾脏疾病(CKD)肾功能不全会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物代谢，因此，肾功能不全是出血高危因素，在应用抗血小板药物前必须进行肾功能评估和出血风险评估。,应将抗血小板药物用于心血管病的二级预防。予双联抗血小板药物时充分考虑出血风险。对严重肾功能不全（GFR30mlmin-11.73m-2）患者，血小板GPb/a受体拮抗剂需减量。,心力衰竭心力衰竭患者的血栓栓塞事件危险可能较高。,伴明确动脉粥样硬化疾病的患者可用低剂量阿司匹林75-150mg/d或氯吡格雷75mg/d。不合并ACS的患者，不建议抗血小板和抗凝联合治疗。扩张型心肌病患者，如无其他适应证，不建议抗血小板治疗。,临床推荐,主要内容,KennedyJ,HillMD,RyckborstKJ,etal.Fastassessmentofstrokeandtransientischaemicattacktopreventearlyrecurrence(FASTER):arandomisedcontrolledpilottrialJ.TheLancetNeurology,2007,6(11):961-969.,ACTIVE-A试验评价房颤高危患者不适合口服维生素K拮抗剂时，氯吡格雷与阿司匹林联用的安全性和有效性，结果表明，氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药治疗降低卒中相对风险28%。但前者严重出血事件发生率显著增加，净获益有限,临床证据,心房颤动,氯吡格雷加ASA,ASA,氯吡格雷加ASA比,ASA,事件数,每100患者年的发生率,相对风险,95%,可信区间,P,-,值,大出血,251,2.0,16,2,1.3,1.5,7,1.2,9,-,1.9,2,0.001,严重出血,19,0,1.,5,12,2,1.0,1.5,7,1.2,5,-,1.9,8,0.001,致命性出血,4,2,0.3,2,7,0.2,1.56,0.9,6,-,2.,53,0.070,小出血,40,8,3.5,17,5,1.4,2.4,2,2.03,