Y-依达赛珠单抗注射液 说明书VIP

第 1 页/ 共 17 页 核准日期：核准日期： 依达赛珠单抗注射液依达赛珠单抗注射液说明书说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】【药品名称】 通用名：依达赛珠单抗注射液 商品名：泰毕安/ Praxbind 英文名：Idarucizumab Injection / Infusion 汉语拼音：Yidasaizhudankang Zhusheye 【成份】【成份】 活性成份：依达赛珠单抗是针对凝血酶抑制剂达比加群的人源化鼠单克隆抗体 Fab 片段。 辅料：聚山梨酯 20，山梨醇，醋酸钠三水合物，无水乙酸，注射用水。 【性状】【性状】 无色至淡黄色溶液。 【适应症】【适应症】 依达赛珠单抗是达比加群的一种特异性逆转剂， 适用于接受达比加群酯 (泰 毕全) 治疗的患者需要快速逆转达比加群抗凝效果的以下情况： 1) 急诊外科手术/紧急操作 2) 危及生命或无法控制的出血 【规格】【规格】 2.5g/50ml 【用法用量】【用法用量】 本品的推荐剂量为 5g（2 2.5 g/50ml）。 本品（2 2.5 g/50ml）通过两次连续静脉输注（每次输注时间为 5-10 分钟） 或采用一次静脉快速注射给药。 在少量的患者中，本品给药后 24 小时内可再次在血浆中检测到未结合的达 比加群，同时伴凝血参数延长。 下述情况下可以考虑给予追加 5 g 剂量的本品，但是支持性数据有限： 再次发生临床相关出血伴凝血指标升高，或者 第 2 页/ 共 17 页 需要第二次急诊手术/紧急操作并伴凝血指标升高 相关凝血指标为活化部分凝血活酶时间（aPTT）、稀释凝血酶时间（dTT） 或蛇静脉酶凝结时间（ECT）。 重新启动抗血栓治疗重新启动抗血栓治疗 达比加群的效应递减会增加患者血栓形成风险。 本品给药 24 小时后，如果患者病情稳定，已经实现充分止血，可以重新启 动达比加群酯（泰毕全）的治疗。 本品给药后，如果患者病情稳定，已经实现充分止血，可以随时启动其他抗 血栓治疗（如低分子肝素）。 不采取抗血栓治疗易于使患者面临基础疾病或状况所致的血栓形成风险。 使用使用/操作说明操作说明 在给药前，应目视检查注射用药品中是否有颗粒物质及变色。 依达赛珠单抗依达赛珠单抗不得与其他药品混合。不得与其他药品混合。本品可以通过预置的静脉通路给药。输 注前和给药结束时应使用 9 mg/ml（0.9氯化钠）的无菌生理盐水溶液冲洗输液 管。禁止通过同一静脉通禁止通过同一静脉通路同时路同时给予其他药物。给予其他药物。 给药前，如果药液在原始包装内避光保存，未开封情况下可于室温（不超过 30）下保存 48 小时。一旦溶液自瓶中取出，室温下本品的临用前化学和物理 稳定性能持续 6 小时。该溶液光照暴露不应超过 6 小时。 本品仅供单次使用，不含防腐剂。 未观察到本品与聚氯乙烯， 聚乙烯或聚氨酯输液装置或聚丙烯注射器间存在 不相容性。 【不良反应】【不良反应】 本品的安全性在参与 III 期试验的 503 例出现无法控制的出血、或需要急诊 外科手术/紧急操作，并正在使用达比加群酯治疗的患者中进行了评估，也在参 与 I 期试验的 224 名志愿者中进行了评估。 临床试验临床试验 在健康志愿者中进行的三项临床试验已完成，224 例受试者在这些试验中接 受了本品治疗。在这些试验的治疗期间，本品给药组（55/224，25%）和安慰剂 给药组（26/105，25%）受试者间的不良事件总体发生频率类似。接受本品治疗 第 3 页/ 共 17 页 的受试者中，5%的受试者报告的不良反应为头痛（12/224，5%）。 在 RE-VERSE AD （本品对达比加群活性的逆转影响） 试验的中期分析中， 总共 123 例达比加群治疗患者因需要急诊手术或紧急操作， 或者出现危及生命或 无法控制的出血而接受了本品治疗。5%的患者报告的不良反应为低钾血症 （9/123，7%）、谵妄（9/123，7%）、便秘（8/123，7%）、发热（7/123，6%） 和肺炎（7/123，6%）。其中，26 例患者死亡，11 例发生在本品给药后第一天， 各死亡事件均可归因于患者自身危重情况如并发症或者与合并症相关。 血栓栓塞事件 RE-VERSE AD 试验的中期分析显示，123 例患者中共有 5 例患者报告了血 栓事件，其中，1 例患者的事件出现在本品治疗 2 天后，4 例患者的事件出现在 本品治疗7 天后。这些患者在事件发生时均未接受抗血栓治疗，且这些病例中 的血栓形成事件可能是患者的基础疾病所致。 超敏反应 本品临床试验中报告了发热、支气管痉挛、过度通气、皮疹和瘙痒。 免疫原性免疫原性 与所有蛋白类药物相同，本品可能导致免疫原性。采用电化学发光免疫分析 为基础的测定方法，对 283 例（224 例接受本品治疗）受试者的血浆样本进行了 抗体交叉反应检测。在大约 13%（36/283）的受试者中检测到了能与本品发生交 叉反应的既存抗体。大多数既存抗体的滴度较低。这些受试者中的既存抗体对本 品的药代动力学或逆转效应无影响，未见超敏反应。4%（9/224）的受试者在治 疗后出现可能持续的低滴度抗本品抗体。 使用分子探针对本品抗体的抗原表位特异性进行了分类。既存抗体中，97% （35/36）具有特异性 C-端，这是本品无法和达比加群结合的区域。对于治疗后 出现的可能持续的抗体，56%（5/9）具有 C-端特异性，22%（2/9）具有可变区 域特异性，11%（1/9）具有混合特异性，11%（1/9）无法确定。 抗体形成检测依赖于检测的敏感性和特异性。此外，检测过程中观察到的抗 体阳性发生率可能受到多个因素的影响，包括检测方法、样本的处理、样本采集 的时间、伴随药物及基础疾病。由于这些原因，比较依达赛珠单抗的抗体阳性率 第 4 页/ 共 17 页 与其他药品的抗体阳性率可能会产生误导性。 【禁忌】【禁忌】 无。 【注意事项】【注意事项】 依达赛珠单抗可特异性地结合达比加群，逆转达比加群的抗凝作用。该药物 不能逆转其他抗凝剂的效应。 本品可以与在医学上被认为是适当的标准支持性治疗措施结合使用。 超敏反应 依达赛珠单抗慎用于已知对本品或任何辅料过敏 （例如过敏样反应） 的患者， 应仔细权衡此类紧急治疗的潜在获益和风险。 如果出现速发型过敏反应或其他严 重变态反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。参见【不良反应】。 遗传性果糖不耐受 推荐剂量的依达赛珠单抗含 4 g 山梨醇（作为辅料）。在遗传性果糖不耐受 患者中，肠外给予山梨醇与低血糖、低磷血症、代谢性酸中毒、尿酸增加、伴分 解及合成功能障碍的急性肝衰竭和死亡的报告相关。因此，在遗传性果糖不耐受 患者中，应需根据此类急诊治疗的潜在获益权衡注射本品的风险。 血栓栓塞事件 达比加群治疗患者的基础疾病状态使他们易于发生血栓栓塞事件。 达比加群 抗凝效应逆转治疗使患者面临其基础疾病相关的血栓形成风险。 为了降低这种风 险， 在经医学判断适当的情况下应尽快重新开始抗血栓治疗。 参见 【不良反应】 。 尿蛋白检测 本品给药可以导致一过性蛋白尿， 这是 5 g 依达赛珠单抗大剂量/短期静脉注 射后导致肾脏蛋白溢出的生理反应。一过性蛋白尿并不表示出现肾损害，但应进 行及时的尿液监测。 肾功能受损 肾功能受损患者不需要调整剂量。 肾功能受损对本品的逆转效应无影响。 参 见【药代动力学】。 第 5 页/ 共 17 页 肝功能受损 尚未观察到肝功能受损（肝损伤通过肝功能检查升高所确定）对依达赛珠单抗 的药代动力学的影响。肝损伤患者无需剂量调整。参见【药代动力学】 。 【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠妊娠 尚未获得孕妇中使用本品的数据。 考虑到药品的性质和预期的临床使用目的， 尚未开展生殖和发育毒性研究。在妊娠期间，只有当在妊娠期间，只有当本品本品的获益大于风险时，才的获益大于风险时，才 可以使用可以使用本品本品治疗。治疗。 哺乳哺乳 尚不明确本品是否会分泌至人乳中。 生育生育 尚未获得有关本品对生育力影响的数据。 【儿童用药】【儿童用药】 本品用于儿童患者的安全性和疗效尚不明确。 【老年用药】【老年用药】 基于群体药代动力学分析， 年龄不会对依达赛珠单抗的药代动力学特征产生 具有临床意义的影响。参见【药代动力学】。 【药物相互作用】【药物相互作用】 未进行正式的依达赛珠单抗与其他药品的相互作用研究。 根据依达赛珠单抗 药代动力学特性及结合达比加群的高特异性， 认为依达赛珠单抗不太可能与其他 药品产生具有临床意义的相互作用。 临床前研究表明，依达赛珠单抗不与血容量扩充剂、凝血因子浓缩剂以及除 达比加群之外的抗凝剂产生相互作用。 【药物过量】【药物过量】 尚无有关依达赛珠单抗药物过量的临床经验。 健康受试者研究中依达赛珠单抗使用的最大剂量为 8 g。该人群中未发现任 何安全性信号。 【临床试验】【临床试验】 在 283 例 （224 例接受依达赛珠单抗治疗） 受试者中开展了三项随机、 双盲、 第 6 页/ 共 17 页 安慰剂对照的 I 期研究， 旨在评估本品单独给药或在使用达比加群酯(泰毕全)后 给药的安全性、疗效、耐受性、药代动力学和药效学特征。研究人群包括健康受 试者以及不同分类特征（包括年龄、体重、人种、性别和肾功能损害）的受试者 人群。这些研究中本品的剂量范围为 20 mg-8g，输注时间为 5 分钟至 1 小时。 根据接受 5 g 依达赛珠单抗治疗的健康受试者（年龄 45-64 岁）的数据确定 了药代动力学和药效学参数的代表性数值。 实施了一项前瞻性、开放标签、非随机、非对照研究（RE-VERSE AD）， 旨在考察出现与达比加群相关的危及生命或无法控制的出血（A 组）或需要急诊 手术或紧急操作（B 组）的成人患者使用逆转剂的治疗情况。主要终点是根据中 心实验室测定的稀释凝血酶时间（dTT）或蛇静脉酶凝结时间（ECT）结果，来 评价依达赛珠单抗给药 4 小时后所达到的达比加群抗凝逆转作用最大百分比。 关 键次要终点是止血状态的恢复。 RE-VERSE AD 试验包括了 503例患者的数据： 301例严重出血患者 （A组） ， 202 例需要紧急操作或外科手术的患者（B 组）。各组大约一半的患者为男性。 中位年龄为 78 岁，中位肌酐清除率为 52.6 mL/min。A 组约 61.5的患者、B 组 约 62.4的患者既往接受了达比加群 110 mg 每日两次治疗。 仅对于依达赛珠单抗治疗之前就显示凝血时间延长的患者，可评价逆转。5 g 本品给药后的首个 4 个小时内，A 组和 B 组大多数患者达到了对达比加群抗 凝效应的完全逆转（dTT：98.7; ECT：82.2; aPTT：92.5，分别为可评估患 者的占比）。逆转效应在给药后即刻显现。 图 1 RE-VERSE AD 研究的患者中，通过 dTT 来测定的对达比加群引起的 凝血时间延长的逆转情况（N=487） 第 7 页/ 共 17 页 图 2 RE-VERSE AD 研究的患者中，通过 ECT 来测定的对达比加群引起的凝血 时间延长的逆转情况（N = 487） Dabigatran plasma concentration 22222222292929292929 Dabigatran Cpre,ss ng/ml 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Time post Idarucizumab Baseline Between10-30 min1 h2 h4 h12 h24 h dTT s 30 40 50 60 70 80 90 100 110 vials T 10th/90th percentiles Individual data with median and 25th/75th percentiles 5th/95th percentiles Upper limit normal 1321.0003 / Idarucizumab Data of dTT in patients Boxplot of Group A&B by planned time (N=498 patients, N=487 values) Date: 27JAN2017 .Project_DataBI6550751321_0003DEaRData_ReportingGraphsSU_1321_0003_Box_fCTR_forCCDS_V1_27JAN2017.JNB 依达赛珠单抗给药后时间 个体数 据的 中位 值和第 25/75 百分位数 基线 两次给药 间 第 10/90 百分位数 第 5/95 百分位数 正常上限 第 8 页/ 共 17 页 图 3 RE-VERSE AD 研究的患者中，通过 aPTT 来测定的对达比加群引起的 凝血时间延长的逆转情况（N=486） Dabigatran plasma concentration 28282828333333333334 Dabigatran Cpre,ss ng/ml 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Time post Idarucizumab Baseline Between10-30 min1 h2 h4 h12 h24 h ECT s 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 vials T 10th/90th percentiles Individual data with median and 25th/75th percentiles 5th/95th percentiles Upper limit normal 1321.0003 / Idarucizumab Data of ECT in patients Boxplot of Group A&B by planned time (N=498 patients, N=487 values) .Project_DataBI6550751321_0003DEaRData_ReportingGraphsSU_1321_0003_Box_fCTR_V2_30MAR2017.JNB Date: 30 MAR 2017 - update of indata (Ptno 3301502, Group B, Baseline now imputed with 500 ng/mL 基线 两次给药 间 依达赛珠单抗给药后时间 个体数 据的 中位 值和第 25/75 百分位数 第 10/90 百分位数 第 5/95 百分位数 正常上限 第 9 页/ 共 17 页 在有严重出血的可评价患者中，80.3%的患者恢复止血功能；在需要紧急操 作的患者中，93.4%的患者实现了正常止血。 在全部 503 例患者中，共有 101 例患者死亡；各死亡事件均可归因于患者自 身危重情况的并发症或者与合并症相关。34 例患者报告了血栓形成事件，其中 23 例患者在事件发生时均未接受抗血栓治疗。这些病例中的血栓形成事件可能 是患者的基础疾病所致。 报告了潜在的超敏反应的轻度症状 （发热、 支气管痉挛、 过度换气、 皮疹或皮肤瘙痒） 。 未确定这些反应与依达赛珠单抗间存在因果关系。 药效学药效学 在接受 5 g 依达赛珠单抗静脉输注的 45-64岁健康受试者中研究了在服用达 Dabigatran plasma concentration 17171717242424242426 Dabigatran Cpre,ss ng/ml 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Time post Idarucizumab Baseline Between10-30 min1 h2 h4 h12 h24 h aPTT s 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 vials T 10th/90th percentiles Individual data with median and 25th/75th percentiles 5th/95th percentiles Upper limit normal 1321.0003 / Idarucizumab Data of aPTT in patients Boxplot of Group A&B by planned time (N=498 patients, N=486 values) Date: 27JAN2017 .Project_DataBI6550751321_0003DEaRData_ReportingGraphsSU_1321_0003_Box_fCTR_forCCDS_V1_27JAN2017.JNB 依达赛珠单抗给药后时间 基线 两次给 药间 个体数 据的 中位 值和第 25/75 百分位数 正常上限 第 10/90 百分位数 第 5/95 百分位数 第 10 页/ 共 17 页 比加群酯(泰毕全)后依达赛珠单抗的药效学特征。健康受试者研究中达比加群 暴露的中位峰值位于在患者中使用 150mg 达比加群酯(泰毕全)每日两次给药的 峰值范围内。 依达赛珠单抗依达赛珠单抗对达比加群暴露和抗凝活性的影响对达比加群暴露和抗凝活性的影响 本品给药后，未结合达比加群的血浆浓度迅速减少 99以上，达到无抗凝 活性水平。 大多数患者的达比加群血浆浓度持续逆转时间可达 12 小时（90）。一部 分患者中发现可再次在血浆中检测到未结合的达比加群， 同时伴有凝血参数升高， 可能是外周组织中的达比加群重新分布所致。这种情况出现在本品给药后 1-24 小时，主要见于 12 小时后。 第 11 页/ 共 17 页 图 4 健康受试者代表组别中，未结合达比加群的血浆水平（在 0 h 时间点 接受依达赛珠单抗或安慰剂给药） 输注结束后的时间小时 达比加群延长了凝血标记物的凝血时间，如稀释凝血酶时间（dTT）、凝血 酶时间 （TT） 、 活化部分凝血活酶时间 （aPTT） 以及蛇静脉酶凝结时间 （ECT） ， 这些数据提供了抗凝强度的近似指标。 依达赛珠单抗给药后的正常值表示患者不 再处于抗凝状态。 高于正常范围的数值可能反映残余活性达比加群或其他临床状 况，例如，可能正在给予其他药物或输血性凝血障碍。这些检验被用来评估达比 加群的抗凝作用。 依达赛珠单抗输注后可立刻观察到完整和持续性的对达比加群 引起的凝血时间延长的逆转，该效应至少持续 24 小时。 达比加群酯 + 依达赛珠单抗 达比加群酯 + 安慰剂 定量下限 = 1ng/mL 未结合达比加群ng/mL 第 12 页/ 共 17 页 图 5 健康受试者代表组别中，通过 dTT 来测定的对达比加群引起的凝血 时间延长的逆转情况（在 0 h 时间点给予依达赛珠单抗或安慰剂） 输注结束后的时间小时 达比加群酯 + 依达赛珠单抗 达比加群酯 + 安慰剂 正常上限 第 13 页/ 共 17 页 图-6 健康受试者代表组别中，通过 ECT 来测定的对达比加群引起的凝血 时间延长的逆转情况（在 0 h 时间点给予依达赛珠单抗或安慰剂） 输注结束后的时间小时 达比加群酯 + 依达赛珠单抗 达比加群酯 + 安慰剂 正常上限 第 14 页/ 共 17 页 凝血酶生成参数凝血酶生成参数 达比加群对凝血酶生成潜力（ETP）参数具有显著影响。根据依达赛珠单抗 输注结束后 0.512 小时的测量数据，依达赛珠单抗治疗可以使得凝血酶滞后时 间比和达峰时间比恢复至正常基线水平。单用依达赛珠单抗未显示促凝血作用 （以 ETP 测量）。这表明依达赛珠单抗无血栓形成效应。 再次再次服服用达比加群酯用达比加群酯(泰毕全泰毕全) 依达赛珠单抗输注后 24 小时，再次服用达比加群酯(泰毕全)可以达到预期 的抗凝活性。 免疫原性免疫原性 对 I 期试验的 283 例（224 例志愿者接受依达赛珠单抗治疗）受试者和 501 名患者的血清样品进行了治疗前和治疗后依达赛珠单抗抗体检测。 在大约 12%（33/283）的 I 期受试者和 3.8%（19/501）的患者中检测到了能 与依达赛珠单抗交叉反应的既存抗体。 这些受试者中的既存抗体对依达赛珠单抗 的药代动力学或逆转效应无影响，未见超敏反应。 在 4（10/224 例）I 期受试者和 1.6%（8/501）的患者中观测到了低滴度的 因治疗出现的可持续性的抗依达赛珠单抗抗体，表明本品具有较低的免疫原性。 在一个包含 6 例 I 期受试者的亚组中， 首次给药后 2 个月进行依达赛珠单抗第二 次给药。第二次给药前这些受试者体内未检测到抗依达赛珠单抗抗体。其中 1 例 受试者于第二次给药后检测到因治疗出现的抗依达赛珠单抗抗体。9 名患者重复 给予依达赛珠单抗。所有 9 名患者在第一次依达赛珠单抗给药后 6 天内重复给 药。在重复给予依达赛珠单抗的患者中没有检测到抗依达赛珠单抗抗体阳性。 【药理毒理】【药理毒理】 依达赛珠单抗是达比加群的一种特异性逆转剂。 它是一种人源化单克隆抗体 片段（Fab）药物，结合达比加群及其酰基葡萄糖醛酸代谢产物的亲和力，高于 达比加群结合凝血酶的亲和力，并可中和其抗凝作用。 毒理研究毒理研究 尚未进行有关依达赛珠单抗的致癌性和遗传毒性研究。 尚未进行评价依达赛 珠单抗对雄性和雌性动物生育力或生殖和发育影响的研究。 第 15 页/ 共 17 页 【药代动力学】【药代动力学】 在 I 期研究的 6 例年龄 45-64 岁的健康受试者中研究了 5 g 依达赛珠单抗静 脉输注后的药代动力学特征。 分布分布 依达赛珠单抗呈现多相分布动力学和有限的血管外分布特征。5g 静脉输注 后，稳态分布容积（VSS）几何均值为 8.9L（几何变异系数（gCV）为 24.8）。 终末期分布容积（VZ）为 41.8L（gCV 22.3%）。 生物转化生物转化 多种途径可能参与抗体的代谢。 所有这些途径都可通过生物降解方式将抗体 分解为较小的分子，即小分子肽或氨基酸，然后被再吸收，参与一般蛋白质的合 成。 消除消除 依达赛珠单抗可被快速消除，总清除率为 47.0mL/min（gCV 18.4%），初始 半衰期为 47 分钟（gCV 11.4%），终末半衰期为 10.3 小时（gCV 18.9%）。5 g 依达赛珠单抗静脉给药后，32.1（gCV60.0）的剂量在 6 小时内自尿液中回 收，不到 1的剂量在接下来的 18 个小时内回收。剩余剂量部分预计通过蛋白 分解代谢消除（主要在肾脏）。 观察到接受依达赛珠单抗治疗患者出现蛋白尿。这种一过性的蛋白尿是 5 g 依达赛珠单抗大剂量/短期静脉注射后导致肾脏蛋白溢出的生理反应。 一过性蛋白 尿通常在依达赛珠单抗给药后 4 小时左右达到峰值，12-24 小时内恢复正常。极 个别病例的一过性蛋白尿可持续 24 小时以上。 代谢代谢