2013.5任连杰—制剂质量标准的制订.ppt

北京药品检验所,制剂质量标准的制订,任连杰北京市药品检验所,内容,相关法规与指导原则制剂的分类（药典）制剂质量标准的通用要求与结构与剂型相关的质控指标,相关法规与指导原则,化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制论研究指导原则口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）化学药物杂质研究的技术指导原则ICH相关指导原则,制剂的分类（药典制剂通则）,制剂的分类（药典制剂通则）,制剂质量标准的通用要求与结构,性状鉴别检查（有关物质、与剂型相关的检查项）含量测定,通用要求有关物质,基于原料、辅料的研究降解产物残留溶剂（如使用到）浸出物（液体制剂）元素杂质遗传毒性杂质,杂质的定义,任何影响药物纯度的物质统称为杂质。（指导原则、中国药典）存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。（ICH）新制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。（ICH）核心：与活性成分有关；与生产、贮存有关。,应关注的杂质,根据ICH，原料药中应关注的杂质有机杂质（与工艺和药物有关）无机杂质残留溶剂手性杂质多晶型,应关注的杂质,根据ICH，制剂中的杂质有机杂质降解产物活性成分与辅料或包装材料的反应产物通常原料药中确证为非降解产物的杂质可不再控制残留溶剂（是否用到）手性杂质（是否在生产、贮藏过程中发生变化）多晶型（是否存在转晶）,制剂杂质研究应关注的点,其他应关注的点浸出物遗传毒性杂质元素杂质,制剂杂质研究的一般策略,了解杂质的来源生产工艺（研究资料、文献报道）企业的参与各国药典（标准的沿革）原研产品的标准与相关资料检测：方法的选择、定性、定量方法的选择限度的制订：安全性、生产能力、法规要求,制剂杂质检测,项目的选择（来源）方法的选择（专属、灵敏、简便）方法的验证限度的确定,杂质结构的确证,IRH-NMRC-NMRMS,杂质控制的常用方法,色谱方法（首选）HPLC、TLC、GC、CE光谱方法（杂质的昅光度）容量法（易氧化物）重量法（易炭化物、不挥发物、挥发性杂质、中溶解物）显色反应（利用待测杂质特有的呈色反应及其灵敏度，控制在显色的检测限量以下，要求不得呈现明显的颜色）比浊法（利用待检杂质与加入的试剂形成沉淀或出现浑浊，而进行检查）溶液的澄清度与颜色旋光度（比旋度）,HPLC法,高效液相色谱法越来越多的用于有机杂质（有关物质）的检测。高效的分离，可同时检测多个杂质。最常用的检测器为紫外检测器，其他常见检测器有二极管阵列检测器、蒸发光散射检测器、荧光检测器、质谱检测器、电化学检测器等。,HPLC方法的建立,色谱柱的选择（C18、C8、氰基、氨基、苯基、硅胶）检测器的选择（UV、ELSD、ECD、CAD）洗脱方式（等度、梯度）分离效能的验证（系统适用性试验）检测灵敏度的验证（信噪比测定溶液）,定性（峰归属）方法,对照品（试剂）相对保留时间典型参考色谱图（药典注释、相关网站）,定性（峰归属）方法,杂质峰归属（1）对照品或试剂（2）相对保留时间,定性（峰归属）方法,杂质峰归属（3）典型参考色谱图（系统适用性试验色谱图）,系统适用性试验的设计,分离度试验溶液（分离效能、定性）杂质对照品混合对照品破坏制备灵敏度试验溶液（信噪比）典型参考色谱图,混合对照品,破坏制备,定量方法,外标法（准确，成本高）加校正因子的自身对照法（准确，但需正确鉴别）自身对照法（简便，但存在结果不准确的可能）面积归一化法（我国很少采用）,定量方法（案例）,（1）自身对照法（2）外标法（对照品）水杨酸（3）外标法（相对响应因子）,相对响应因子的测定,多浓度平均值法斜率比法（配制从定量限到限度浓度的系列溶液）CAD0.91.1（？，0.81.2）,TLC法,在有关物质检查中，薄层色谱法是常用方法之一，但相对于HPLC法，使用率在不断下降。特点能够检测无紫外吸收的杂质（显色、荧光板）具有一定的专属性（分离效能、高效板）具有一定的灵敏度（荧光斑点）作为HPLC的补充,TLC法的基本要求,应规定系统适用性试验要求；分离度检测限方法中要依次明确叙述供试品溶液与对照品溶液的制备、点样量、薄层板、展开剂、展开条件和检测方法。,TLC法的基本要求,用于已知杂质检查时，可用一种或一种以上的一定量已知杂质对照品同时展开，检测，并进行比较；用于未知杂质检查时，可用供试品溶液或主成分对照品溶液自身稀释对照法；如同时含有已知杂质和未知杂质，则可杂质对照品法与自身稀释对照法并用。,TLC法的基本要求,不规定杂质斑点数或杂质总量的方法尽量不采用。无对照溶液仅有供试品溶液，除主斑点外，不允许出现杂质斑点的方法不宜采用（检测限），通常规定杂质斑点数和单一杂质量。当采用系列自身稀释对照溶液时，可规定估计的杂质总量。,TLC法的应用实例,氯化胆碱取本品，加甲醇制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液。另取氯化琥珀胆碱对照品与氯化胆碱对照品适量，加甲醇制成每1ml中约含氯化琥珀胆碱20mg与氯化胆碱0.10mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录VB）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一微晶纤维素薄层板上，用正丁醇-水-无水甲酸（67：20：17）为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，在105加热10分钟使显色，对照品溶液应显示两个完全分离的斑点。供试品溶液如显与氯化胆碱相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液中相应的斑点比较，不得更深（0.5%）。（氯化琥珀胆碱）,手性杂质的控制,比旋度色谱方法直接拆分（手性柱、手性添加流动相）间接拆分（衍生化）系统适用性试验的设计,手性添加流动相,手性色谱柱,手性色谱柱,系统适用性试验典型色谱图,按限度配制系统适用性试验溶液,小结（手性杂质）,原料药通常应设立比旋度建议采用手性柱色谱方法建议采用手性杂质出峰在前的系统建议按限度配制系统适用性试验溶液（尽量避免采用消旋体）,基因毒性杂质的控制,GUIDELINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES（EMA）如甲磺酸的甲酯和乙酯；对甲苯磺酸的甲酯和乙酯等,对甲苯磺酸乙酯的测定（LC-MS）,亚异丙基丙酮的测定（GC-MS）,溶出度与释放度,溶出度,溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。口腔贴片应进行溶出度或释放度检査。分散片应进行溶出度和分散均匀性检查。,释放度在药品检验中的应用,释放度系指药物从缓释制剂、控制制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定条件下释放的速率和程度。植入剂应进行释放度测定。,药典中收载的溶出（释放）度装置,药典中收载的溶出（释放）度装置,药典中收载的溶出（释放）度装置,药典中收载的溶出（释放）度装置,释放度的装置,第一法：缓释制剂、控释制剂第二法：肠溶制剂（酸中释放量、缓冲液中释放量）方法1、方法2第三法：透皮贴剂（桨碟法）（相当于USP装置5）装置6（USP、EP）（Cylinder转筒法）装置7（只有USP收载）装置3、装置4,篮法的装置比较,溶出度（释放度）测定装置,USP、EP,透皮贴剂释放度测定装置,USP、EP,透皮贴剂释放度测定装置,透皮贴剂释放度测定装置,仪器的校准,标准片USP装置1、2：PrednisoneTablets装置3：ChlorpheniramineMaleateExtended-ReleaseTablets中国药典水杨酸片机械校准,测定法（肠溶制剂）,结果判定（溶出度）,结果判定（释放度）,结果判定（释放度肠溶制剂）,酸中释放量,结果判定（释放度肠溶制剂）,缓冲液中释放量,溶出曲线用于药品质量评价,仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。体外溶出评价可以作为一致性评价的一个方面（自身、仿制药与被仿制药）,如何建立体外溶出条件,基本原则：根据药物主成分的pKa以及在不同pH值溶出介质中的溶解度等理化性质，并参考国内外相关文献资料，建立溶出试验方法。通常采用多溶出条件下溶出曲线相似性比较的方法主要参考资料：原研制剂质量标准、国内外药典标准、日本橙皮书（药审中心网站上有相关内容的翻译）、FDA网站溶出度方法的数据库,问题如何建立体外溶出条件,日本橙皮书中卡托普利片的溶出曲线,问题如何建立体外溶出条件,如何建立体外溶出条件,溶出方法：篮法、桨法或对其经过必要改装后的装置（不建议采用非法定仪器或非标准溶出装置）溶出仪必须经过校正，机械校正（校正方法有待公布）转速：篮法-50100rpm桨法-5075rpm转速的选择应由低到高,如何建立体外溶出条件,溶出介质的体积：5001000ml待测药物在溶出介质的稳定性370.5pH：决定了溶出介质的pH值选择光：避光措施其他因素：离子强度,如何建立体外溶出条件（溶出介质的选择）,考察药物在不同pH介质中的溶解性在确定药物主成分稳定的前提下，至少应选择3种pH值的溶出介质一般速释制剂：pH值1.2、4.5和6.8肠溶制剂：pH值1.2、6.0和6.8pH依赖型：应针对多种pH值溶出介质进行考察，可细分至0.5水：考察pH值（5.07.0），表面张力溶出介质应具有一定的区分能力,如何建立体外溶出条件（溶出条件的优化）,酸性介质（pH1.03.0）中的截止时间为2小时其他pH值溶出介质的截止时间为6小时在截止时间内，如所有溶出介质中的平均溶出量均未达到85%，可优化条件，至找出一种介质可达到85%以上,如何建立体外溶出条件（溶出条件的优化）,优化顺序(1)提高转速：篮法不超过100rpm桨法不超过75rpm(2)溶出介质添加物表面活性剂（从0.01%1.0%,W/V,依次递增）人工胃液人工肠液,如何建立体外溶出条件（溶出曲线的测定）,取样时间点：5或10、15、30、45、60、90、120分钟，之后每隔1小时取样截止时间1.连续两点溶出量均达到85%，且差值在5%以内2.当出现溶出饱和现象时，溶出量始终不再增加，此时连续测得的3个时间点的溶出量的差值小于3.0%3.酸性溶出介质中的截止时间为2小时4.其他pH值溶出介质中的截止时间均为6小时,如何建立体外溶出条件（溶出曲线相似性比较）,相似因子（f2）时间点以34个为宜（0时除外），但溶出量在85%以上的时间点只能选1个时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间除0时外，选取的第一个时间点溶出量的相对标准偏差应不大于20%,如何建立体外溶出条件（溶出曲线相似性比较）,至少有12个单位制剂的溶出数据仿制制剂与参比制剂平均溶出量的比较f2的数值大于50，可认为具有相似性可以利用相关软件计算注意点仿制制剂与参比制剂在相同条件下测定取样点相同更适合BCSII类制剂（低溶解度、高渗透性）,如何建立体外溶出条件（方法验证）,滤膜的影响考察活性成分在溶出介质中稳定性回收率UV法如能满足要求，建议采用UV法,溶出介质的制备,溶出介质的制备,溶出介质的制备,溶出介质的制备,溶出介质的制备,固有溶出,药物的固有溶出速率（IntrinsicDissolutionRate）常用来衡量药物有效成分的溶出度代表了每一个固定化合物在固体条件下在溶剂中的溶出特性该方法是将固体药物有效成分制备成具有已知表面积的压制薄圆片后测定其溶出速率，这种方法排除了表面积和表面电荷对溶出的影响。用每秒每平方厘米的溶出毫克数表示（mgcm2s-1）。,药典收载,USP转盘法（rotatingdisk）定盘法（stationarydisk）BP附录XIIB（5）EP方法2.9.29,转盘法,两种方法的相同点,能够用于标准的溶出仪；两者都有药片模具，保持压片在溶出度试验过程中不崩解。都必须将待测化合物压制成片，并确保在溶出试验过程中压片不剥落或者自由掉落。能够提供一个几何形状和物理尺寸确定的单侧表面进行溶出试验。模具位于溶出杯的固定位置，能够减少流体力学变化。,两种方法的不同点,产生液体流动的动力不同。转盘法：自身的转动定盘法：外部转动（如桨）,转盘法压片装置,来源：USP35,固有溶出测定装置,来源：USP35,定盘法压片装置,来源：USP35,固有溶出测定装置,来源：USP35,仪器FOCS,光纤原位测定装置,光纤原位测定装置的特点,采用光纤传感在线检测技术，不需取样、过滤、稀释等操作，消除了因取样、过滤、稀释等环节造成的误差。为实时监测，测定时间点多。不存在溶出介质体积变化造成的误差。因不存在其他颗粒的影响，测定更准确，是固有溶出装置与测定仪器的完美结合，充分发挥了原位光纤检测的特点。,固有溶出速率测定的影响因素,压片（重现性、实验成功的关键）温度（通常在37）溶出介质（生理条件，1.07.5，1.27.4）转速（转盘法：300rpm,50500rpm）装置（相同的装置才有可比性）,转速的选择,药物的溶出速率取决于转速。,选择合适的转速，保证溶出过程中至少可以取5个点，转速太快会造成溶出物表面产生剪切纹，导致实验结果产生偏差（例如非线性）。,固有溶出速率的应用,在药物生物药剂学分类方面的应用在不同晶型药物性质研究方面的应用,固有溶出速率的应用,生物利用度与药物的剂型和患者胃肠道的生理条件等一系列因素密切相关。与吸收过程密切相关的特性：（影响药物到达作用部位的速率与数量）生物药剂学：溶解、溶出、化学稳定性、渗透性、首过效应药代动力学：肾清除率、半衰期、蛋白结合率、容积药剂学：处方、剂型生理学：pH、酶、小肠蠕动、小肠渗透性,BCS分类系统,1995年美国密歇根大学GordonL.Amidon博士等提出了生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticalClassificationSystem,BCS）这一分类系统将药物的溶解性与小肠的渗透性作为影响药物吸收的速率与数量基本参数。将药物根据其溶解性与渗透性的大小分为四类。,BCS分类系统,BCSII类药物的特点,这类药物具有良好的渗透性，但存在溶解性的问题吸收的限速因子是溶出体内体外相关性（可能性）,BCSIII类药物的特点,这类药物具有良好的溶解性，但存在渗透性的问题吸收的限速因子是渗透性,BCSIV类药物的特点,这类药物的溶解性较差，同时存在渗透性的问题是一种挑战,在BCS分类中的应用,测定药物371，pH17.5时的溶解度方法相溶解度温度的变化、过滤、晶型的变化（溶剂化、水合、多晶型）、盐的形成样品用量大固有溶出样品用量小晶型的变化可以通过直线的弯曲加以判断,在BCS分类中的应用,1mgmin-1cm-2或0.017mgcm-2s-1作为溶解性分类的基础,固有溶出速率小结,药物固有溶出速率的测定可以有效地对药物进行生物药剂学分类，更准确的预测药物在体内的溶出行为；药物固有溶出速率还可以对同种药物不同晶型的性质进行研究，为后续的药物制剂的开发筛选出更加适宜的药物有效成分提供理论和实验依据。固有溶出速率作为药物处方前研究的一个重要组成部分，在药学领域已经逐步引起了人们的重视，并且获得广泛的研究和应用。,与剂型相关的特殊质控指标,渗透压摩尔浓度雾（滴）粒分布注射剂、滴眼剂、溶液剂中的抗氧剂、抑菌剂的控制,吸入制剂的定义,吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。（吸入制剂质量控制研究技术指导原则）处方装置,吸入制剂特点,通过吸入方式将药物直接递送到人体肺部，已是世界公认的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的最好方法。不仅用于局部治疗，也可用于起全身作用。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量。与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。,吸入制剂分类,气雾剂溶液型混悬型喷雾剂粉雾剂（粉吸入剂）被动式（主要方式）主动式柔雾剂,气雾剂,气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料（propellants,cosolvents,diluents,antimicrobialpreservatives,solubilisingandstabilisingagents）、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。抛射剂（CFCHFA）,喷雾剂,喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。不含抛射剂雾化（溶液、混悬液）,粉雾剂,粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。目前上市的产品主要为被动式的。,吸入制剂的质量控制,气雾剂的特点,与其他制剂不同，气雾剂的临床效果与装置密切相关。存在协同效应，正确使用需要培训雾滴形成是一复杂的过程，粒径分布瓶与瓶之间可能存在差异装置的密闭性（加压）,气雾剂的质量控制,性状（外观、颜色）鉴别（专属性，HPLC，手性）微生物限度水分无水乙醇的含量（处方中使用无水乙醇为共溶剂）装量容器中药物的含量（含量测定）杂质与降解产物,气雾剂的质量控制,剂量均匀性（瓶内、瓶间）、每吸主药含量、含量测定雾滴粒径分布（空气动力学粒径）显微镜观察喷雾模式与喷雾形态泄漏率压力试验阀门递送性能（喷射重量）浸出物,气雾剂的质量控制指标说明,性状外观：溶液、混悬液颜色：用以判断稳定性如：本品在耐压容器中的药液应为白色混悬液（丙酸倍氯米松气雾剂）溶液型为含有乙醇的无色至微黄色的澄清液体；混悬型为白色混悬液（沙丁胺醇气雾剂）,气雾剂的质量控制指标说明,鉴别专属性,气雾剂的质量控制指标说明,微生物限度吸入制剂的通用要求。取样量为10g或10瓶。,气雾剂的质量控制指标说明,水分特别是混悬型气雾剂防止颗粒大小的改变、颗粒形态上的变化、以及晶体生长或聚集无水乙醇的含量主要是控制水分,气雾剂的质量控制指标说明,装量控制每瓶可使用的剂量，可用每瓶总揿次代替。容器中药物的浓度由于已广泛采用每揿主药含量、每瓶总揿次，越来越多的标准已不再制订此项。但中国药典目前仍采用。,气雾剂的质量控制指标说明,杂质与降解产物安全性指标，必须包括。,气雾剂的质量控制指标说明,剂量均匀性瓶内：n=3（前、中、后，总计103）判断标准9（10）75%125%，无65%135%3（10）超出75%125%，但在65%135%另取2瓶3（30）超出75%125%，但在65%135%,气雾剂的质量控制指标说明,剂量均匀性瓶间：n=30（总计130）判断标准9（10）75%125%，无65%135%3（10）超出75%125%，但在65%135%另取2瓶3（30）超出75%125%，但在65%135%,剂量均匀性（每揿主药含量）的采样装置,所用滤膜的直径为2.5cm，使用时流速通常固定在28.3(5%)L/min,气雾剂的质量控制指标说明,雾滴粒径分布（空气动力学粒径）显微镜观察（通常不作为常规检测指标）喷雾模式与喷雾形态（通常不作为常规检测指标）泄漏率（时间长：72小时，取样多：12瓶）压力试验（通常不作为常规检测指标）阀门递送性能（喷射重量）：每揿主药含量,气雾剂的质量控制指标说明,浸出物：正在研究之中,粉雾剂（粉吸入剂）的特点,与其他制剂不同，粉雾剂的临床效果与装置密切相关。不存在协同效应雾粒形成是一复杂的过程，粒径分布瓶与瓶之间可能存在差异正确使用需要培训,气雾剂的质量控制,性状（外观、颜色）鉴别（专属性，HPLC，手性）微生物限度水分装量容器中药物的含量（含量测定）杂质与降解产物,气雾剂的质量控制,剂量均匀性（单剂量：同胶囊剂，多剂量：瓶内、瓶间）、每吸主药含量、含量测定雾滴粒径分布（空气动力学粒径）显微镜观察,每揿主药含量（粉吸入剂）,所用的滤膜直径更大（4.7cm），允许通过更高流速的气流，4L,APSD,AerodynamicParticleSizeDistribution是吸入制剂体外评价的关键性指标中国药典称为“雾滴（粒）分布”（但未收载下面介绍的三种方法）,粉吸入剂的释药原理,APSD（中国药典称为“雾滴（粒）分布”）,APSD测定方法,一、Multi-StageLiquidImpinger（MSLI，多层液体冲击器法）二、AndersonCascadeImpactor(ACI)三、NGI(NewGenerationImpactor)（目前尚无采用此法的品种）,ASPD测定方法,USP和EP收载上述三种方法USPEP(2.9.18),粒子在呼吸道中的沉积机制,目前最常用的测定APSD的方式冲击器测定的空气动力学粒径冲击器测定的是活性成分冲击器测定可整个剂量,级联冲击器的特点,目前最常用的测定APSD的方式冲击器测定的空气动力学粒径冲击器测定的是活性成分冲击器测定可整个剂量,冲击器测定APSD的原理,惯性撞击（与直径大小相关）每一层（级）有1个喷嘴或一系列的或小喷