性早熟指南解读

.,2015年性早熟指南解读,中山大学附属第一医院陈秋莉,.,中国性早熟指南,.,病例1,女，8岁1月，乳房发育1周家族史：THt156cm查体：Ht125cm(-0.8SD),Wt25kg双乳B2，PH1，A1问题：1.是否性早熟2.是否需要进一步检查3.是否需要治疗4.是否需要随诊,.,内容CONTENTS,CPP定义,.,性早熟,性早熟：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育快进展型青春期在性早熟界定年龄后出现性发育但性发育过程中及骨骼成熟迅速可影响最终成年身高者,.,乳房Tanner分期,B1期：未发育，乳房平B2期:可触及乳腺结节在乳晕内，可有轻微触痛，乳晕无着色，乳头未增大B3期：进一步增大，乳房和乳晕在同一丘面上，乳头开始增大突起于皮面，乳晕开始着色B4期：继续增大，乳晕明显着色，并可见乳窦小丘，乳晕在乳房上形成第二个丘面隆起，乳头明显增大B5期：乳房完成发育，如成人状，乳晕第二丘面消失,.,生殖器Tanner分期,G1期:青春前期状，睾丸容积2.5cmG2期：睾丸增大，容积在4-8ml，长2.5-3.3cm，阴囊皮肤变红，薄而松，阴茎略增大G3期：进一步增大，容积10-15ml,长3.3-4cm,阴囊增大，色素深，阴茎增长，增粗，龟头增大G4期：睾丸容积15-20ml，长4-4.5cm，阴茎进一步增粗，龟头显著发育，阴囊色素沉着并皱褶增多G5期：睾丸容积25ml，长度4.5cm,发育完成呈成人状,.,Prader睾丸测试仪,.,青春期生长突增（PGS）,.,病例2,女，9月，乳房发育2月查体：Ht72cm（+0.3SD），Wt9kg（+0.3SD）双乳B3/2cm，乳晕不黑，PH1,A1检查：GnRHa激发：FSH23.5U/L,LH5.7U/L,AFP、HCG（-），子宫卵巢未发育，BA9个月问题：1.是否中枢性性早熟2.是否需要治疗3.是否需要随诊,.,病例3,女，6岁9个月，乳房发育3月近一年经常喝蜂蜜查体：Ht121cm(OSD),Wt25kg(+1SD)双乳B2/2cm,乳晕不黑，PH1，A1检查：GnRHa激发，FSH0.3U/L,LH0.22U/L(LH/FSH0.73)AFP、HCG(-);卵巢1ml,可见卵泡，未发育，BA7岁问题：1.是否中枢性早熟2.是否需要治疗3.是否需要随诊,.,内容CONTENTS,2.CPP诊断,.,中枢性性早熟CPP,儿科内分泌常见疾病之一：发病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍结果1.成年身高的减损性激素水平提高-线性生长和骨骼成熟的加速，提前-生长时间减少-成年矮身材2.初潮早现：不能自理心理影响易受性侵犯,.,性早熟分类,按HPGA功能是否提前发动1.中枢性性早熟（CPP）2.外周性性早熟3.部分性性早熟,.,CPP的诊断,CPP的诊断需符合以下标准：1.第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现2.线性生长加速：年生长速率高于正常儿童3.骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上4.性腺增大：B超女孩子宫、卵巢容积增大（1-3ml），且卵巢内可见多个直径4mm的卵泡；男孩睾丸容积4ml5.HPGA功能启动，血清促性腺激素以及性激素达到青春期水平,.,HPGA功能评估,GnRH激发试验：金标准激发药物：GnRH2.5ug/kg.次（100ug）检测方法：免疫化学发光法（ICMA），峰值：60-120min判断标准：LH5.0U/L，且LH/FSH峰值0.6假阴性：病程较短的，乳房发育早期、未出现明显生长加速、骨龄未出现明显超前一般乳房发育2-3个月检查，假阴性者密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。,.,病例4,女，7岁6月，发现阴毛生长1月查体:Ht127cm(+0.2SD),Wt25kg(+0.2SD)双乳B1,PH2,A1问题：1.是否中枢性性早熟2.是否需要进一步检查3.需要做什么检查,.,病例5,女，9岁，乳房发育9月查体：Ht130cm(-0.7SD),Wt30kg(+0.3Sd)双乳B3/5cm,PH2,A1检查：BA11岁（HtSDSBA-2.5SD）问题：1.是否性早熟？诊断？2.是否需要进一步检查3.是否需要治疗4.是否需要随诊,.,性发育的顺序及进程,顺序：CPP是HPGA功能提前启动，与正常青春期一致女孩：乳房发育阴毛、外生殖器的改变腋毛生长月经来潮男孩：睾丸容积增大（4ml）阴茎增长增粗阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须遗精进程：一般可持续3-4年，女孩每个Tanner分期约1年,.,性发育的顺序及进程,性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟如肾上腺肿瘤、McCune-Abright综合征等不完全性性早熟如肾上腺功能早现，单纯性阴毛早现，单纯性早初潮,.,性发育的顺序及进程,性发育进程异常时，应警惕：慢进展型性早熟（slowlyprogressiveprecociouspuberty）：78岁发育，进程及骨龄缓慢，线性生长好处理：坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时干预快进展型性早熟（rapidlyprogressivepuberty）：8岁后发育，进程迅速，每个Tanner分期短（6个月）GV、BA，短期内BACA骨骼早愈合最终成人身高处理：可能需按性早熟方案处理,.,病例6,女，3岁，乳房发育4月查体：Ht100cm(+1.1SD),Wt15kg(+0.5Sd)双乳B3/5cm,PH1，A1检查：GnRHa激发，FSH6.5U/L,LH5.7U/L，BA5岁问题：1.是否性早熟？诊断？2.是否需要进一步检查，若需要，做什么检查3.是否需要治疗,.,病因诊断表1CPP的分类及病因,.,排除神经系统异常：头颅影像学检查,女孩CPP多件，其中80%90%为特发性CPP6岁前中枢神经系统异常比例约为20%年龄越小，影像学异常的可能性越大男性CPP发病率低，25%90%器质性原因2/3神经系统异常，50%中枢神经系统肿瘤常规行头颅MRI检查：所有男性性早熟患儿对年龄小于6岁的CPP女孩68岁CPP女孩有神经系统表现或快速进展型,.,排除其他继发性CPP,先天性肾上腺皮质增生症男孩外周性性早熟的最常见病因睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高McCune-Albright综合征多见于女性，Gs基因缺陷特点：性早熟、皮肤咖啡斑。多发性骨纤维发育不良三联征可伴垂体、甲状腺和肾上腺异常，可有卵巢单侧囊肿,.,排除其他继发性疾病,家族性男性限性性早熟LH受体激活突变，呈家族性2-3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显提高，骨龄明显增速原发性甲状腺功能减低分泌TSH的细胞与分泌PRL、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH同时也促进LH、FSH分泌FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时僧高的TSH可穿黑色呢个类FSH样作用不伴有线性生长加速及骨龄增长加快,.,排除不完全性性早熟,单纯乳房早发育除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象（GV，BA、阴道出血）约15%左右会发展成CPP追踪调查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展,.,性早熟检查,病史：起病时间和顺序，有无头痛、腹痛等症状，有无补品、避孕药等外源性雌激素接触史，家族史，母亲初潮年龄体检：Ht，Wt，性征(B/G、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激发：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH60分钟后FSH、LHAFP+HCG（排除分泌HCG的肿瘤，如生殖细胞肿瘤，如阴性，应做CSF、影像学检查）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除肾上腺疾病，如CAH肿瘤）甲状腺功能（相对矮身材者）一般情况：血尿常规，肝肾功能，血脂组合，空腹胰岛素、IGF-1盆腔彩超（了解子宫、卵巢、卵泡大小）单手正位片（BA）垂体MRI：必要时,.,病例7,女，8岁，乳房发育1年家族史：THt156cm查体：Ht140cm,Wt35kg,双乳B3，PH1，A1，余无特殊骨龄：10岁诊断？进一步检查？是否需要治疗？是否需要随诊？,.,内容CONTENTS,3.CPP治疗,.,病因治疗,继发性CPP有CNS病变的CPP手术或放疗如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理继发于其他疾病的CPP同时针对原发病治疗,.,GnRHa治疗,治疗目的：一直性发育进程延缓骨骼过快成熟改善最终成人身高避免心理行为问题治疗药物：GnRHa,.,GnRHa作用机制,与垂体前叶促性腺细胞的GnRHa受体结合开始LH、FSH-过性（“点火效应”）受体发生下降调节抑制垂体、性腺轴LH、FSH和性腺激素一直性发育进程，延迟骨龄,.,促性腺激素释放激素类似物,“药物性性腺切除”下丘脑-垂体-性腺轴功能恢复正常（暂时且可逆）,停药后,.,几种GnRHa制剂及特点,.,几种主要的GnRHa制剂及剂量,.,GnRHa治疗指征,以改善成年身高为目的的应用指征：（1）CPP（快进展型）：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超过线性生长加快程度）（2）预测成人身高而受损：预测成人身高3百分位数或遗传靶身高，骨龄身高身高的2个标准差（-2S）（3）快进展型青春期，在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最红成人身高者（4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题,.,不需治疗的指征,慢进展型性早熟（BACA）：预测成人身高无明显受损骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损单纯乳房早发育，HPGA未发动者应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性,.,GnRHa治疗应用指征改善终身高,注：青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察，对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案,.,身高净获,能改善成年身高，平均2年改善5-6,正相关疗程第一年GV第二年GVBA/CA停药至初潮间距,负相关初治PAH开始治疗年龄治疗前有无初潮乳房发育年龄,.,GnRHa剂量,首剂3.75mg,其后80-100g/kg.4周或常规3.75mg,每4周一次个别控制不良缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎注意进一步评估诊断及病情,.,治疗监测,每3个月性发育情况：乳房/睾丸继续增大无效阴毛不直接受控于性腺轴，不代表失败，可能反映肾上腺发动治疗中生长速度、HtSDS的改善情况激素水平的随访未达成共识LH：激发值（第一次）/基础值、E/T在青春期前期值每6个月BA：了解BA、PAH的改善情况,.,治疗有效的指标,生长速率正常或下降乳腺组织回缩或未继续增大男孩睾丸容积减少或未继续增大骨龄进展延缓HPGA处于受抑制状态,.,治疗监测,需重新评估的情况（诊断？评估？）后期出现的阴道出血BA继续快速LH、E/T不能一直在青春期前期值生长速率显著下降（-2SD）,.,GnRHa治疗中的生长减速,原在高速生长中者治疗后回落是治疗有效的措施提示性激素被有效抑制从PHV回到青春期前的生长速度治疗前骨龄11岁者一般PHV已过，已有生长减速，是生长板细胞增值能力的自然衰减影响终身高的生长减速：GV4cm/y,.,GnRHa联合用药克服减速,联合应用不宜作为常规推荐远期追踪研究确切效果评价潜在的副反应简历联合用药指征预测成年身高严重受损者可联用rhGH,但需严密监测（GV4cm/年，且预测成年身