自身免疫与不孕

自身免疫与不孕,上海第二医科大学仁济医院 林其德,不孕：十二个月无避孕的性生活之后无法受孕 （WHO）1015%的配偶患有不孕症10的患不孕症配偶不能明确病因， 其发生机制可能与免疫有关。,自身免疫: 机体免疫系统产生针对自身抗原的自 身抗体和（或）自身致敏性淋巴细胞 的 现象。 生理性的自身免疫具有免疫“自稳”的效应。部分能正常受孕的妇女也可观察到自身抗体水平上升。,自身免疫性生殖失败综合症 （reproductive autoimmune failure syndrome，RAFS） : 一组临床表现为不孕或流产或子宫内膜异位证，同时血清中可检测到一种或一种以上的自身抗体阳性的征候群。 (Am J Obstet Gynecol 1988; 159:2237. ),争议：自身免疫引发不孕or损害受孕能力的病理改变诱导自身免疫,自身免疫异常者受孕能力下降是生物进化的结果目前此类人群受孕机会明显上升，但是疾病易感基因的延续传代却没有被阻止,与不孕有关的自身抗体,1 非器官特异性自身抗体：针对存在于不同组织的共同抗原的抗体。（APA、ANA、抗DNA抗体）2 器官特异性自身抗体：只针对某个特异性器官组织自身抗原的抗体。（ASA、AOA、AEA）,病理性自身免疫的诱因,1 隐蔽抗原释放2 病毒修饰自身组织抗原表位3 感染病原体和自身组织存在交叉抗原4 T、B细胞的多克隆激活5 易感基因6 内分泌因素，如雌激素,自身抗体损害受孕能力机制,1 抗体介导细胞毒作用2 抗体刺激靶细胞3 抗体中和抗原4 抗原抗体复合物形成,与自身免疫相关的不孕征,1 合并可明确诊断的自身免疫疾病2 合并亚临床自身免疫疾病,目前针对自身免疫异常的干预措施：糖皮质激素与抗凝剂，治疗流产有效。治疗不孕的效果不明,IVF与自身免疫,争议：自身免疫活跃导致IVF失败orIVF导致自身免疫活跃,IVF可能诱导自身免疫： 1 E2峰形成 2 人工操作导致卵巢和受精卵抗原暴露,抗子宫内膜抗体与不孕,抗子宫内膜抗体：针对子宫内膜组织抗原（如磷脂、 T抗原、 laminin）的抗体针对不同抗原成分的抗体对受孕能力的影响是不同的。目前的检测缺乏特异性。,T抗原：增强细胞的迁移和侵润能力子宫内膜组织T抗原上升，意味内异症病变加重抗T抗原抗体可改善内异症病变，有利于受孕,Laminin：子宫内膜基底膜成分，促进滋养细胞增殖、分化和黏附。抗Laminin抗体不利于受孕,内异症的严重程度与受孕能力的损害并不直接相关目前抗子宫内膜抗体的检测特异性差，临床价值有限,抗卵巢抗体与不孕,抗卵巢抗体：针对卵巢组织抗原（如卵泡膜细胞、颗粒细胞、卵泡液、透明带和卵子等）的 抗体,抗卵巢抗体的检测,1 针对卵巢组织匀浆提取物 2 针对特定的抗原成分,针对不同抗原成分的抗体可损害相应卵巢组织成分的生理活性，从而损害受孕能力,抗透明带抗体与透明带结合 ： 干扰卵子与卵泡细胞相互作用，卵泡闭锁 阻止精卵结合 干扰孕卵脱壳，着床,卵巢早衰：40岁以前的卵巢功能丧失导致闭经，其血清FSH和LH升高，雌激素水平 下降 30的染色体正常的卵巢早衰 患者可检测到抗体,过度活跃的卵巢自身免疫导致卵巢早衰抗体阳性、没有早衰临床症状者，较抗体阴性者，将来早衰发生机会高抗体阳性的不孕妇女基础FSH值高于正常妇女,与抗卵巢抗体相关的卵巢早衰：1 自身免疫性卵巢炎：局限于卵巢损伤2 合并多器官和组织的自身免疫病变,卵巢早衰者，常合并其它抗体的出现，如抗甲状腺抗体，抗核抗体等,治疗,应 特别注意评估卵巢储备功能。 糖皮质激素的使用存在争议,抗精子抗体与不孕,抗精子抗体：针对精子抗原的抗体,免疫球蛋白不能通过完整的精子膜作用于精子内部只有细胞膜完整的精子才可使卵受精与不孕有关的抗精子抗体应是针对活动精子的表面成分,抗精子抗体形成机制,1 自然发生，与年龄有关2 精子流出道阻塞：手术，感染3 女性生殖道内存在抗体,抗精子抗体影响生殖的机制,降低生理受精部位精子数量抑制受精,抗精子抗体的检测,1 用精子提取物抗原 检测2 用活动精子检测3 活精子表面附着抗体检测,诊断标准：免疫珠试验或混和抗球蛋白反应试验确定活动精子表面附着免疫球蛋白（WHO）,治疗,IUIIVFICSI,抗磷脂抗体与不孕,抗磷脂抗体：针对磷脂成分的抗体,磷脂分为游离态和结构态游离态磷脂与血浆蛋白结合, 呈免疫麻痹状态跨细胞膜的结构态磷脂极性端向内, 非极性端向外, 没有抗原性,只有细胞处于激惹状态，磷脂内侧极性端暴露，并与磷脂结合蛋白结合，形成磷脂/磷脂结合蛋白复合物，才具稳定的抗原性生殖器官组织和细胞增生和代谢活跃，经常处于激惹状态，易产生抗体,抗磷脂抗体的靶抗原实际上是磷脂/磷脂结合蛋白复合物,能形成此复合物的磷脂有：磷脂酰丝氨酸（phosphatidyl serine ）、心磷脂（ cardiolipin ）、磷脂酰胆碱（phosphatidyl choline）等。,构成复合物的磷脂结合蛋白有2 GPI 、凝血酶原、蛋白C、胎盘抗凝蛋白等,2 GPI存在磷脂结合位点和抗磷脂抗体结合区。 2 GPI与磷脂的结合促成APA的产生，磷脂一旦失去与2 GPI的结合，即失去抗原性，同时容易裂解，而被清除。,检测,LAC阳性：磷脂依赖的凝集筛选试验延长(KPTT、KCT、dRVV T、稀释的凝血酶原时间和Textarin时间) 利用正常的乏血小板混合血浆不能纠正补充外源磷脂能缩短或纠正延长的筛选试验排除其他抗凝集途径物质存在, 如F 抑制剂和肝素等。,ACA：特异性放射免疫(RIA ) 或酶联免疫吸附试验(ELISA ),1999年日本Sappora国际研讨会发布关于APS的初步分类诊断标准的国际共识声明： 确诊APS至少需同时存在一条临床标准（血管栓塞或病理妊娠）和一条实验室标准（LAC或ACA阳性）,血管栓塞,发生在任何组织或器官的一次或一次以上的动脉、静脉或小血管栓塞的临床事件 除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。,病理妊娠,发生一次或一次以上无法解释的形态正常胎儿于怀孕十周或超过十周时胎死宫内，胎儿形态正常是经过超声证实或直接的胎儿检查确证的发生一次或一次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产三次或三次以上连续的在怀孕十周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。,实验室标准,至少间隔六周的两次或两次以上血中存在中等或高滴度的IgG型和或IgM型抗心磷脂抗体狼疮抗凝物,目前通用的诊断标准不含受孕能力的下降,抗磷脂抗体影响受孕的机制,与精子膜、子宫内膜、卵巢组织和滋养细胞等的磷脂成分结合，损伤相