偶联反应--总合

报告人：樊菲、程红霞、刘柳指导老师：陈彧教授报告时间：2013-10-10,偶联反应基本概念,偶联反应基本类型,概要,偶联反应基本应用,基本概念,历史上碳基的研究获得的6次诺贝尔奖：,1912GrignardReaction，VictorGrignard(18711935),France1950Diels-AlderReaction,OttoPaulHermannDiels(18761954),KurtAlder(19021958),Germany1963Ziegler-Nattacatalyst,KarlWaldemarZiegler(18981973),Germany,GiulioNatta(1903-1979),Italy1979WittigReaction,GeorgWittig(18971987)Germany,HerbertCharlesBrown(19122004),America2005Olefinmetathesis，YvesChauvin(1930)，France;RobertH.Grubbs(1942-),RichardRoyceSchrock(1945),America2010HeckReaction,NegishiReaction,SuzukiReaction,RichardF.Heck,Ei-ichiNegishi,AkiraSuzuki,基本概念,2010年诺贝尔得奖,定义：是由两个有机化学单位（molecules）进行某种化学反应而得到一个有机分子的过程，包括自由基偶联反应、过渡金属催化偶联反应。狭义的偶联反应指涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应。偶联反应又叫做偶连反应、耦联反应、氧化偶联。交叉偶联：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯(PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。偶联反应自身偶联：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形成联苯(Ph-Ph)。,基本概念,基本类型,基本应用,Suzuki偶联反应,定义：碱的作用下钯催化的有机硼化物在卤代烃、磺酸酯等发生的交叉偶联反应。,利用零价钯作催化剂金属试剂为硼试剂,Suzuki偶联反应,-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团。,Suzuki偶联反应具有条件温和、原料低毒性、易处理、高度的区域选择性、立体选择性以及良好的官能团容忍性等优点受到人们的广泛关注。,优点：1.反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应；4.硼试剂易于合成，稳定性好；5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于实验室且可以用于工业化生产。,Suzuki偶联反应,Suzuki偶联反应的催化循环过程：1）Pd(0)与卤代烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物；2）络合物与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物；3）进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。,机理：,Suzuki偶联反应,1.在整个Suzuki-coupling反应循环中，Pd(0)与卤代烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：IBrCl；2.反应基上若带有基团，则吸电子基团对氧化-加成的促进作用要比给电子基团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：芳基芳基芳基烷基丙基丙基乙基乙基甲基甲基；3.Suzuki反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠。碱金属碳酸盐中，活性顺序为：Cs2CO3K2CO3Na2CO3Li2CO3。,影响因素：,Suzuki偶联反应,发展：Suzuki偶联反应的催化剂的发展经历过三个过程：(1)简单的零价Pd(0)和Ni(0)的盐和磷的配合物，反应活性较低；(2)高活性的钯催化剂；(3)高活性，可反复利用的催化剂。,催化剂是这个反应最精髓的地方，也是最新最有挑战性的一个领域。,Suzuki偶联反应,科研应用：,+,+,YuChen*，J.Chem.Sic,PartA,DOI10.1002/POLA,Suzuki偶联反应,科研应用：,YuChen*，Chem.Eur.J.17:10304-30311(2011)IF：5.925,Suzuki偶联反应,科研应用：,+,Suzuki偶联反应,科研应用：,YuChen*，Chem.Eur.J.17:13646-13652(2011)IF：5.925,Suzuki偶联反应,科研应用：,+,Stille偶联,Kosugi,M.;Shimizu,Y.;Mifita,T.Chem.Lett.1977,1423.,是有机合成中很重要的一个偶联反应，目前总数占到现在所有交叉偶联反应的一半以上。,1977年Kosugi等首次报道了有关过渡金属钯催化的Stille反应。,最早发现的stille偶联反应是锡与酰氯的反应.,Stille偶联,定义：Pd催化下，有机锡和有机卤、三氟磺酸酯等之间的交叉偶联反应。,有机试剂为锡试剂不含-氢的卤代烃氧气会使钯催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联一般在无氧溶剂及惰性环境中进行四(三苯基膦)合钯(0)是最常用的催化剂，其他催化剂包括PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2等,Stille偶联,优点：1.对底物的兼容性好，具有广泛的官能团兼容性；2.在空气中有机锡极其稳定,对水和空气不敏感；3.反应产物形成锡盐,容易分离;4.反应选择性好，有很高的区域选择性；5.反应具有立体专一性。,Stille交叉偶联反应在现代有机合成以及复杂的天然产物的合成中均得到了广泛的应用。,-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN等官能团。,Stille偶联,Stille偶联反应中两组分的组合,Stille偶联,机理：,Pd(II)被当场还原成Pd(0)随后Pd(0)与卤代烃发生氧化加成生成中间体2，然后中间体2的卤原子与RM中的R发生交换反应生成中间体3，中间体3发生还原反应生成交叉偶联产物4和活性零价Pd,，从而开始新的催化循环。,Stille偶联,影响因素：1.等当量的Cu(I)或Mn(II)盐可以提高反应的专一性及反应速率；2.使用的卤代烃一般为氯、溴、碘代烃，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯。用三氟甲磺酸酯时，加入少量的氯化锂可以活化氧化加成一步的产物，使反应速率加快；3.烃基三丁基锡是最常用的有机锡原料。虽然烃基三甲基锡的反应性更强，但较大的毒性（约前者的1000倍）限制了其应用。强极性溶剂（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二恶烷）可以提高有机锡原料的活性；4.对锡试剂上不同的取代基在Stille偶联反应中发生金属交换反应的迁移速率是不同的，甲基、正丁基等1o烷基时基本上不发生迁移，锡所连基团发生金属交换一步时的速率有如下顺序：炔基烯基芳基烯丙基苄基-烷氧基烃基烃基。,Stille偶联,YuChen，Polym.Chem，DOI:10.1039/c3py01018j，IF：5.321,Suzuki偶联反应,科研应用：,YuChen，Chem.Eur.J，2013,19,30，IF：5.925,Stille偶联,一、自由基偶联反应,酯等羰基化合物在金属还原下，会形成双分子偶联产物（偶姻反应）。例如：,芳基重氮盐与不饱和化合物在氯化亚酮的作用下，可以发生芳基化反应（Meerwein反应）。例如：,二、过渡金属催化偶联反应,（1）Wurtz-Fittig反应：当卤代烷和卤代芳烃用金属钠处理时，烷基和芳香烃基连在一起，得到烷基芳香烃。产率较高，副产物易除去。例如：,1924年Gomberg和Bachmann发现，芳香重氮盐在碱性条件下与其它芳香族化合物偶联生成联苯或联苯衍生物。反应是通过自由基历程进行的。例如：,（3）Ullmann反应（联芳烃合成）：通常利用铜作为催化剂,催化卤代芳烃发生偶合反应生成联苯及其衍生物。芳香卤化物与铜共热发生偶联反应。,该反应可用来合成许多对称/不对称的联芳基卤化合物。芳环上的取代基除-OH、-NH2、CH3CONH-、-COOH等外，一般对反应没有不良影响。现已发现，卤原子邻位的硝基可促进反应的进行，R、RO基在所有位置都能促进反应。例如,可能的机理为：,（2）Glaser反应：炔烃在铜或亚铜盐催化下，可经双分子偶合生成二炔烃。例如：,（4）Cadiot-chodkiewicz反应：在亚铜盐催化下，端位炔与炔卤化合物的偶合可得不对称的二炔烃。,机理为：,（5）Castro-stephens反应：反应性较低的芳基卤化物与炔化亚铜反应，可生成收率很高的炔基芳香化合物。例如：,（6）Kumada反应：在Ni或Pd催化下，格式试剂(Grignardreagent)与卤化物的偶联反应。例如：,催化剂：NiX2L2（L2=双膦）溶剂：Et2OorTHF反应条件：0oCR.T.,reflux,120h,Ni/RX=10-210-3RX：sp2碳的卤化物,在Pd催化下，卤代烃的反应性大小顺序为：IBrCl；而在Ni催化下，其活性顺序为：ClIBr。上式中dppe为Ph2PCH2CH2PPh2的缩写。,（7）Heck反应：在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应，是构成C-C键的重要反应之一。Heck反应可以分为两大类：分子内反应和分子间反应。,Heck反应特点：1.卤代物活性：IBr、OTfCl；2.烷基卤代物不能含有氢；3.反应速度受烯烃取代情况影响，取代基越多，反应越慢；4.反应对水不敏感，但对氧气敏感；5.产物主要为反式；,Heck反应是由一个不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸盐）和一个烯烃在碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基膦钯，CuI等；载体主要有三苯基膦，BINAP等；所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸钠等。溶剂以DMF、NMP等极性非质子溶剂为主。,Heck反应机理的规律，通常分为四步：（a）氧化加成（Oxidativeaddition）：RX(R为烯基或芳基，X=IOTfBrCl)与Pd0L2的加成，形成Pd配合物中间体；（b）配位插入（Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程；（c）-H的消除；（d）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。,分子内的Heck反应生成烯基取代反应：该类反应主要用于生成环外双键。,形成季碳中心的反应,从20世纪80年代早期研究以来得到了广泛的应用。1989年，Shibasaki和Overman首先报道不对称Heck反应。同一年，Overman及其工作组首先利用Heck反应合成了手性季碳原子。像天然产物physostigmine的合成，成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。,多烯大环的合成（碳原子数大于13）,也有多烯经过多次分子内Heck反应，一步构建多个碳碳键和多元环。（反应一步构建了2个环和2个季碳中心）,分子间的Heck反应常规分子间Heck反应,端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应，是研究最早的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。目前，我们应用该反应最多的是芳基卤代物和,-不饱和羰基化合物之间的偶联反应，通过催化剂、配体的选择及反应条件的优化，一般都能以合适的收率得到Trans偶联产物。,例如：烯丙基醇与卤代化合物发生分子间Heck反应,不对称分子间Heck反应1992年，TamioHayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应。,非常用离去基团的Heck反应,Beller等人报道了重氮盐参与的Heck反应不需要膦催化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反应。碘盐参与的Heck反应条件也比较温和，用水作溶剂反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二芳基碘盐的Heck反应，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。酰氯参与的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005mol%）。将酸酐应用于Heck反应时20世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。,（7）Negishi反应：Pd催化的有机锌、有机卤，三氟磺酸酯