重症感染脓毒血症

重症感染脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学和药效学变化与给药方案设计中注意点,脓毒血症和脓毒血症休克概念脓毒血症和脓毒血症患者动力学PK和药效学PD变化脓毒血症和脓毒血症休克患者PK和PD变化在药物治疗中关注点,主要内容,引言,重度脓毒血症和脓毒血症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题重度脓毒血症和脓毒血症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同,脓毒血症和脓毒血症休克概念（一）定义,脓毒血症定义：脓毒血症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。Sepsis =感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压MODS=超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果,全身炎症反应综合症(SIRS):体温 38 或 90 次/min ; 呼吸频率 20 次/ min 或PaCO2 12 109 / L 或 10%。 符合以上2项,脓毒血症和脓毒血症休克概念（二）全身炎症综合症,Sepsis Syndrome,Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征,Sepsis脓毒症,Bacteremia (fungemia) 菌血症,Severe sepsis严重脓毒症,Septic shock脓毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍,脓毒血症和脓毒血症休克概念（三）,具有血液动力学改变，可分为下列二种状态：高动力学阶段：具有高心输出量，低肺动脉契压， 低周围血管阻抗等特征低动力学阶段：低心输出量，增高全身血管阻抗特征,脓毒血症和脓毒血症休克概念（四）特点,治疗感染提供血液动力学和呼吸支持清除致病病原体药物治疗，包括抗微生物药物，正性肌力和血管收缩药，麻醉剂，镇痛剂和镇静剂，并使应用药物在靶组织达到安全有效浓度应实行个体化治疗,脓毒血症和脓毒血症休克概念（五）处理原则,靶组织游离药物浓度，此浓度将受到患者PK特点决定药物固有效应终端器官敏感性脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学特征及作用部位药物浓度效应和终端受体敏感性三者关系,脓毒血症和脓毒血症休克概念（六）影响药理学效应因素,按照理化溶解特性,水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度.分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间 脂溶性抗生素：能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,抗生素按照理化溶解特性分类及特性,循环障碍，肌肉、皮肤和内脏器官灌注下降局部血流调节障碍：内脏静脉淤血 ，大多数骨骼肌和皮肤血管阻力降低，特别是高心排时内脏血流量降低，由此造成血流损伤部位药物吸收减慢或不完全，故不宜用非血管外给药，宜采用血管内给药心衰引起前血流减少（降低器官灌注）及肠循环背压力增加（静脉充血）使肠道药物吸收减少低蛋白血症引起组织水肿，恶化肠血流灌注，药物吸收更受干扰影响内分泌胰腺功能，PH值下降可影响药物吸收程度和吸收量肝功能受损，可见有广泛首过作用药物，吸收好药物吸收量增加，生物利用度增高 以上六大方面影响无完整数据，但可推测其潜在影响,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（一）吸收变化从六个方面影响药物吸收，叙述如下：,心输出量区域血流药物对组织膜渗透性药物对血和组织相对分布能力药物对血和组织结合力组织中量药物脂溶性和解离度环境PH值，药物Pka以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（二）分布变化（一）影响药物分布基本因素药物分布速率和分布量取决于下列各项因素,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（三）分布变化（二） 组织灌注变化对分布影响,血流再分配：血流从较少重要生命器官诸如肠肾分配至较多重要器官心脑。这时，采用IV给药方式特别是推注方式，这将增加药物在心脑分布比例，对于高脂溶药物中枢神经系统效应增加微循环血流分配障碍，损害组织灌注，产生药物分布障碍。例如庆大霉素小血管中浓度远低于体循环中药物浓度，损伤清除感染能力，因此需提高血清浓度，但需平衡毒副作用,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（四）分布变化（三） 组织膜穿透力变化对分布影响,体循环血管内皮损伤，出现第三房室影响分布对分布容积低的药物更明显，例如庆大霉素其它组织血管内皮损伤：例如血脑屏障变化可增加药物血脑屏障穿透率，对于亲水性抗菌药物具有临床意义,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（五）分布变化（四） 蛋白结合率变化对分布影响,急性反应蛋白增高：1酸性糖蛋白增高，血浆中未结合药物比例下降，分布容积下降，对于碱性药物应予关注，例如Alfontanil.血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积增大，抗生素分布和清除增加白蛋白分子构型变化：在肾衰时较多见，造成酸性药物与白蛋白结合下降内源性废物竞争结合，造成游离药物增多故此时对治疗窗窄的抗菌药物应监测总血药浓度及游离药物浓度,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六）分布变化（五） 体重和组织重量变化对分布影响,体液滞留和复苏，液体补给，增加分布容积，使靶组织抗菌药物浓度下降组织容积变化：由于瘦肉体重和体内脂肪变化引起，使分布容积变化，产生低灌注， 末梢药物浓度下降,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（七）分布变化（六） 组织PH值变化对分布影响,组织PH值变化可改变药物解离度，因只有未解离分子可穿透细胞膜PH值降低，使弱酸性药物解离度下降，增强分布PH值增高，使弱碱性药物解离度下降，增高分布,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（八）代谢变化（一）,体内药物主要代谢器官为肝，重症感染患者中50%患者可有肝功能不全，故可影响药物代谢代谢变化：可按药物在肝脏代谢程度差异分为下例三种情况对高抽提率药物影响对中抽提率药物影响对低抽提率药物影响,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（九）代谢变化（二）几个有关肝代谢概念基本名词,肝清除率ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint)QH=通过肝血流反应输送至肝药量Clint肝酶固有清除率Fu未结合药物比例肝抽提率E：指药物肝清除对血流比例E=(ca-cv)/ca=cl/QH=fu*Clint/(QH+fu*Clint)Ca指混合门静脉和肝动脉药物浓度Cv指门静脉药物浓度E范围01.00指无肝代谢 1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分肝抽屉率分级(指每通过一次肝脏）高抽提率 E0.7中抽提率 0.3-0.7低抽提率QH肝灌注降低，降低高抽提率药物清除高动力相阶段：增加肝血流药物清除增加低动力相阶段：降低肝血流药物清除下降微循环障碍：降低药物供给至肝细胞，导致药物清除下降机械辅助通气影响：降低肝血流，降低高抽提率药物清除率低蛋白影响：游离药物比例变化可影响药效 例如高抽提高蛋白结合丙泊芬，其游离药物浓度在低蛋白血症时可增加50%，从而影响药效,脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十一）代谢变化（四）对低抽提率药物代谢影响,特点：fu*ClintMIC的减少相联系。,Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206,ICU患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化,空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物浓度检测：概念的证明,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的b lactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要减少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126,内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群 是否足量？,ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：观测指标：血药浓度4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 (T 4 MIC (%)药物是否足量判断标准：T 4 MIC (%)是否达到理论要求,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,哌拉西林他唑巴坦,头孢吡肟,美罗培南,头孢他啶,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足,重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,液体改变对抗生素PK特性的影响,液体改变对抗生素PK特征的影响,根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量,CRRT时常用抗生素的推荐剂量,MODS时对抗生素PK的影响,重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量,按照抗生素的杀菌方式分类,浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应氨基糖甙类 喹诺酮类PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC相关时间依赖型 抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素： 伴中等度至延长的持续效应大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关,Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,抗生素的最初负荷剂量,最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)： 单独依赖于药物的Vd(LD = VdCt（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量； 出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和CL，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，Ct可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。,Marta Ulldemolins et al.