心衰与心肾综合

心衰与心肾综合征,CRS的定义,2004年国际上提出心肾综合征，即充血性心衰并发肾功能恶化且使心衰治疗受限。2007年Ronco提出心肾交互关系，即一个器官的急性/慢性病变导致的另一器官的急性/慢性病变。,心肾综合征的分类,男性，60岁，有冠心病、心梗和冠脉搭桥史，本次因心衰住院。既往还有房颤、2型糖尿病和慢阻肺病史。超声EF25%，前6个月内因心衰加重住院两次。用过速尿口服500mg/d、比索洛尔、依那普利、阿司匹林、他汀药、胰岛素、吸入性激素和支气管扩张剂。入院时颈静脉怒张、双下肢水肿、呼吸困难，体重增加6kg/M，原Scr稳定在159 mol/L，入院时 Scr 240 mol/L。速尿加至15mg/h，但利尿效果差（尿900 ml/24h）。入院6天仍无满意疗效，体重增加3kg。 BNP从7,500 升至12,000 pg/ml， Scr升至336mol/L。,后转入ICU，用levosimendan（左西孟旦）静滴0.2g/kg/min，24小时后利尿效果显著，尿量4000 ml/24h，呼吸困难缓解。因存在严重的容量负荷，加用单纯超滤（没再用速尿），病情好转，Scr在几天内降至150 mol/L ，尿量保持在2000 ml/24h，体重减少6kg，在ICU住6天后转入普通病房。,1型CRS临床表现和病理生理,临床表现：急性心衰症状和体征基础：血流动力学紊乱从伴高血压的急性肺水肿到心源性休克和低血压,传统认为低血压和低心输出量可激活SNS和RAAS。新的观点认为静脉压和腹内压增高，致肾静脉瘀血，其对肾脏的损害可能更重要。 循环中细胞因子参与了AKI的发生（与炎症、纤维化有关）。因球管反馈和缩血管物质增加导致肾血管持续收缩，使肾脏对利钠肽的反应下降，GFR自我调节功能受损。,慢性心衰对CKD 3期以上造成肾脏进一步损害增高30-40%临床表现：高血压，渐进性肾功能恶化，利尿剂抵抗。肾功能下降是心衰预后最有力的预测。发病机制：RAAS和SNS过度兴奋，循环中和器官中炎症介质和心脏应激标志物增多。由于TGF-和NF-B活性增强，导致长时间的ET-1表达上调，使得肾间质纤维化和肾小球硬化加速。,2型CRS临床表现和病理生理,临床处理,过去有关ADHF的治疗都没有经过很严格RCT研究。治疗手段：用药物和介入缓解症状，严格液体管理，密切随访疗效。治疗策略常为多药联合应用，并密切监测其副作用和调整剂量。,1型CRS的药物治疗,利尿剂血管扩张剂正性肌力药物其它药物,利尿剂,由于体循环静脉压增高可导致腹内压增高和肾脏瘀血，因此，对于早期利尿剂和血管扩张剂的应用显得更重要。利尿剂易导致电解质紊乱、血容量过少，并使神经内分泌激素过度激活，要注意。利尿剂剂量、使用频率和途径目前均未得到很好的研究。已完成的DOSE-AHF 研究对300例ADHF比较大剂量和小剂量速尿的疗效。,利尿剂抵抗,利尿剂抵抗使心衰患者水、钠清除更加困难。利尿剂抵抗原因：利尿剂使肾小管钠流量增加，激活管球反馈机制，同时激活RAAS和SNS系统，引起远端肾小管肥大及钠重吸收增加；另外，肾小管钠流量增加促使致密斑释放腺苷，从而使入球小动脉收缩，肾血流量和GFR下降，钠排泄减少。,血管扩张剂,硝酸甘油：小剂量硝酸甘油可扩张静脉，降低心脏充盈和心肌耗氧量，大剂量则可降低后负荷及增加心脏搏出量。低血压和对硝酸盐耐受制约了其临床应用。虽然缺乏临床对照研究，但临床经验上仍支持其应用。硝普钠：可扩张动脉和静脉， 对降低前后负荷和肺循环、体循环充血均有作用，对于高血压患者特别适合。但代谢物的蓄积对肾功能不全的病人有潜在的危害。不过最近对ADHF的非随机对照研究表明其可提高和改善肾功能。,奈西立肽（Nesiritide）：重组人BNP，可降低ADHF患者心脏前后负荷和肺循环阻力，提高心脏搏出量，有效利尿，快速（3h）缓解急性心衰导致的呼吸困难。目前对于奈西立肽的安全性尚未确定。最近一个涉及超过7000个病人的多中心研究 ASCEND-HF 对此进行了探讨。,正性肌力药物,在极低的心搏出量患者中，正性肌力药物如多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂可能是需要的，虽然它们可能提高心肌损伤和心律失常的发生率，以及潜在的预后恶化。OPTIME-CHF 研究报告了米力农在ADHF患者中的应用，低血压和心律失常的发生率高，不能改善死亡率和住院率，因此，推测米力农可能提高缺血性心肌病患者的死亡率。但在肾功能方面的影响没有报告。,Levosimendan（左西孟旦）钙增敏剂，通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性和开放细胞膜上ATP酶敏感的K+通道，在增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，减轻心脏的前后负荷，迅速改善急性心衰患者症状；不增加恶性心律失常的发生率。在小规模的对照研究中发现左西孟旦可使 eGFR 在72 小时内提高 45.5% （与多巴酚丁胺对照）。这些结果不能被更大规模的研究SURVIVE 所证实。 虽然此药出现于欧洲心衰治疗指南，但不被北美接受，因此，关于它的确切治疗作用尚不肯定。,SURVIVERandomized Trial,其它药物,心衰患者体内血管加压素增高，加压素通过与肾集合管V2受体结合促进体内水潴留，刺激V1受体引起血管收缩。理论上，血管加压素受体拮抗剂可促进水、钠排泄，纠正低钠血症，降低心脏后负荷，甚至可能对心脏肥大产生有利影响。球管反馈机制是通过1型腺苷受体介导，1型腺苷受体拮抗剂可减轻速尿降低GFR的作用，促进利尿。最近研究提示，1型腺苷受体拮抗剂KW-3902可以增加利尿剂抵抗的心衰患者利尿效果，减少袢利尿剂用量，保护肾功能，进一步的临床试验正在进行中。,2型CRS药物治疗,RAAS 阻断剂醛固酮拮抗剂 -阻断剂抗栓治疗贫血治疗他汀,RAAS 阻断剂,RAAS阻断剂是治疗心衰的基石之一。虽然经典的充血性心衰研究不包括明显的肾功能下降者，或者把那些在用RAAS期间肾功能有改变者排除在外。但回顾性分析还是把肾功能下降(eGFR60 mL/min/1.73 m2)病人也包括在内。因此，RAAS阻断剂不论有无CKD的存在，对心衰病人均有效。,1、2型CRS用ACEI/ARB受到肾功能和血钾影响。在2个月内Scr在基线的30%以内可认为具有长期肾脏保护，尽管这些研究的病人均为单纯的肾病而没有心衰。一般推荐ACEI/ARB应谨慎应用，但对于Scr在基线的30%以内，血钾在5.0 mEq/L以内不应中断使用。对于低血容量和低血压，RAAS阻断剂应延迟使用。利尿剂和高龄是RAAS阻断剂应用的高危因素。,醛固酮拮抗剂,螺内酯和依普利酮可改善经常规治疗EF仍为35%或急性心梗EF40% 患者的发病率和死亡率。因RALES 研究的发表，使醛固酮抑制剂联合ACEI治疗心衰得到不断的关注。研究认为螺内酯处方与因高钾血症而导致住院率和死亡率增加有明显关联，并把它与美国每年由此引发约37,000 住院和 4,200死亡联系在一起。病人选择：左室射血分数低下，而排除中度 CKD （Scr220 mol/L）或高钾血症（K +5.0 mEq/L ）。,-阻断剂,阻滞剂能阻断交感活性，而对肾功能影响是中性的。阻滞剂对于1型CRS应在血流动力学稳定后才考虑应用。一些由肾脏排泌的阻滞剂如阿替洛尔、纳多洛尔、索他洛尔，在2型CRS 中应避免应用，因其可能会降低肾功能。这些顾虑并不影响对其缓慢地、谨慎地、滴定地在随后的心衰稳定期的应用。美托洛尔对于CKD病人是安全的。卡维地洛在心脏和肾脏病方面有良好的肾脏保护作用。,抗栓治疗,阿司匹林：潜在影响GFR，但低剂量在肾病应用被认为是安全的。该结论被“First United Kingdom Heart and Renal Protection(UK-HARP-I) study”所证实：每天100mg不会导致GFR的下降，或增加肾脏替代治疗的危险，主要出血的危险也没有增加。,Baigent C. et al. First United KingdomHeartandRenalProtection(UK-HARP-I) study: biochemical efficacy and safety of simvastatin and safety of low-dose aspirin in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis.2005 Mar;45(3):473-84.,氯吡格雷：CURE 研究表明用阿司匹林治疗的ACS病人中加用氯吡格雷可获益，但也可降低肾功能。与此相比，在PCI术后长期应用氯吡格雷和安慰剂对比，CREDO 研究表明，轻中度CKD受试者与肾功能正常患者比较，没有从中获益。因此，氯吡格雷在肾功能下降病人中应用的有效性尚不肯定，需要进一步的研究。,Lewis BS. Benefit ofclopidogrelaccording to timing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from theClopidogrelin Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J.2005 Dec;150(6):1177-84.Best PJ. The efficacy and safety of short- and long-term dual antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronic kidney disease: results from theClopidogrelfor the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial. Am Heart J.2008 Apr;155(4):687-93.,其它的抗栓剂，如低分子肝素，特别是在ACS中应用可能与出血有关，其剂量要随肾功能作适当调整。,贫血治疗,贫血对心衰和肾功能均有不利影响。ESAs对心脏细胞凋亡、纤维化和炎症反应有益处，因此，心衰病人适合应用ESAs 。临床试验表明给心衰、CKD、贫血和2型CRS病人用ESAs，可改善心功能，降低左室内径、BNP。,CKD病人用ESAs治疗贫血尽管有益，但最近的CHOIR 和CREATE 以及 TREAT 研究却令人失望。这些失望的结果还出现在先前对有心脏病的透析病人研究上，当然，也因此提出要重新设定Hb的目标值。,CHOIR研究：以13.5 g/dL为Hb目标水平增加了复合事件的发生风险,036912151821242730333639,0.300.250.200.150.100.050.00,发生复合事件的概率,时间（月）,13.5 g/dL为Hb目标水平11.3 g/dL为Hb目标水平,有风险的患者第1组 715654587520457355270176101725523第2组 717660594539499397293182107674423,到达主要复合终点的时间,事件发生例数：125 vs. 97HR=1.34（1.031.74）Log rank检验 P=0.03,Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098,34期CKD患者,CREATE研究：至首次发生CV事件的时间无明显差异,至首次发生心血管事件这一主要终点的时间,未对开始透析时的患者数据进行核查,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,无事件存活率（%）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间（月）,有风险的患者第1组 301 279 26824920715897562第2组 302286272257223177121612,事件发生例数：58 vs. 47HR=0.78（0.531.14）Log rank检验P=0.20,1315 g/dL为Hb目标水平10.511.5 g/dL为Hb目标水平,Dreke et al. N Engl J Med. 2006;355:2071-2084,非透析CKD患者,TREAT研究的结果,治疗对协同的主要疗效指标无显著影响：患者至发生全因死亡或心血管并发症的时间与安慰剂组相似患者至发生全因死亡或需进行肾脏替代治疗的时间与安慰剂组相似患者致死性/非致死性CHF发生率与安慰剂组相似患者致死性/非致死性心肌梗死、心肌缺血、或ESRD的发生率与安慰剂组相似达依泊汀组的乏力症状获中度改善达依泊汀组患者卒中事件的发生率显著更高（101 5% vs 安慰剂组的53 2.6%；p0.001）,CHF：慢性心功能衰竭,Marc A. Pfeffer, et al. N Engl J Med 2009;361:2019-32.,Hb水平增高改善了患者的生活质量,Lefebvre et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:1926-1937,n=1326 例非透析患者KDQ=肾脏疾病调查问卷,非透析CKD患者,贫血对CVD发生风险的影响,因心血管疾病死亡的风险比,1,Hb水平（g/dL）,n=58 058开始治疗和已规律治疗的患者,9.09.4,9.59.9,10.010.4,11.011.4,11.511.9,12.012.4,12.512.9,13.013.4,13.513.9,10.510.9,14,13g/dL时继续补铁反而是诱发CHF发作的原因，这与过量铁负荷导致的氧化应激对心肌细胞损伤及心肌间质纤维化有关。,铁和原卟啉 IX 共同组成亚铁血红素，而亚铁血红素与基本代谢的途径相关：氧的输送（血红蛋白）、氧的贮藏（肌红蛋白）、能量产生（线粒体内细胞色素）和酶的活性（NO合成酶和前列腺素合成酶）。未来的心衰临床研究除了对补铁进行探讨外，还应关注对亚铁血红素相关的氮代谢途径研究。这将对促进合并慢性肾衰的慢性心衰患者治疗进展起重要推动作用。,他汀类药物,他汀可降低心血管危险。但透析病人用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的疗效受到质疑。最近，Strippoli 等人的荟萃分析发现他汀可使CKD患者心血管终点事件下降，虽然全因死亡率没有改善 。有趣的是小样本研究可见到他汀有肾脏保护作用，降低蛋白尿水平0.73 g/d，GFR没变化。,非药物性治疗,非侵袭性的正压通气心脏再同步化治疗血液净化治疗,非侵袭性的正压通气,非侵袭性的正压通气可改善氧合作用和气体交换，提高胸内压力，提高心输出量和改善心衰病人的呼吸困难。研究表明持续性或间歇性的正压通气与单纯氧气治疗相比，可改善病人的呼吸困难、心率、酸中毒和过度通气，,心脏再同步化治疗,严重心衰，用可植入性装置使心脏再同步化治疗（包括左右心室同步收缩）是可取的。MIRACLE 研究对 NYHA III-IV级患者，这种方法不仅可改善左室功能，而且可改善中度CKD患者的 eGFR 。ADHF或心源性休克和急性CRS患者，尽管最大努力的药物治疗，但病情仍持续恶化，此时可以考虑这种治疗，如主动脉内球囊反搏、心室辅助装置，它们还可改善肾灌注和肾功能。,血液净化治疗,1974年就提出用血液滤过治疗水、钠潴留，1979年后逐渐使用超滤治疗难治性充血性心衰。随着血液净化技术的进步，目前越来越多的人选择血液净化技术治疗难治性心衰或CRS。治疗CRS的主要血液净化模式有：IUF、SCUF、CVVH或CVVHD。,血液净化治疗顽固性心衰优点,可克服利尿剂抵抗，快速清除体内多余水和钠、纠正心衰症状；改善心排量，降低中心静脉压及腹内压，改善肾脏灌注，可能有利于保护肾功能；等渗清除钠不会激活球管平衡，不会使RAAS和SNS过度激活；避免利尿剂引起的低血钾和心律失常；纠正酸中毒、高钾血症、低钠血症和氮质血症；有利于提供肠外营养；CVVH还可清除炎症因子及心脏抑制因子，间接改善心、肾功能。,近期疗效,RAPIDCHF 研究表明，20例ADHF中接受单超治疗，另外 20例ADHF中接受普通治疗，第24小时，液体负平衡4.65 vs 2.84 L ，心衰症状