骨质疏松规范药物治疗

骨质疏松症药物治疗循证决策探讨,20040907,2,骨质疏松症,正常骨 骨质疏松症,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,20040907,3,约 三分之一50 岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松1,2。,1. Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-82. Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5,流 行 病 学 研 究,20040907,4,中国骨质疏松发病率,Yr,Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5,%,腰 椎BMD （-2.5SD）,20040907,5,中国骨质疏松髋骨骨折发病率,Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5,20040907,6,骨折后死亡危险增加,Cauley JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:556-61.,20040907,7,骨 质 疏 松 防 治 原 则,疾病控制的宗旨： 预防治疗骨质疏松的原则： 预防骨折 提高患者生活质量,20040907,8,骨 质 疏 松 的 防 治,预防首次骨折：一级预防预防再次骨折：二级预防治疗骨折： 亡羊补牢,20040907,9,预 防 第 一 次 骨 折,妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍2,Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3,20040907,10,2001年骨质疏松新定义,2001年NIH将骨质疏松定义为：骨强度下降导致骨折危险性增加的一种全身性疾病。骨强度取决于骨密度与骨质量。,20040907,11,骨质疏松 基 础 预 防 措 施,健康的生活习惯 平衡膳食 阳光、运动 充足的钙剂和维生素D摄入 乐观的情绪,20040907,12,骨质疏松 药 物 防 治 方 案,治疗药物： 抑制骨吸收药物 促进骨形成药物,20040907,13,防治骨质疏松药物作用机制,Ca2+,维生素D,骨,转换、塑型,Ca2+,代谢,摄取,骨吸收,骨形成,雌激素SERMS双膦酸盐鲑鱼降钙素,PTH氟化物制剂,20040907,14,什么情况下需要应用抗骨质疏松药物治疗?,20040907,15,根据1998年美国骨质疏松基金会的推荐，骨质疏松药物治疗可以减少再次骨折的危险性，指征包括：椎体骨折髋部骨折椎体外骨折妇女且BMD T评分-1.5SD(非外伤性或轻度外伤后)BMD T评分-2.0SD 不存在危险因素者BMD T评分65岁的妇女，BMD T评分-1.0SD也主张应用药物治疗。,20040907,16,循 证 医 学EVIDENCE BASED MEDICINE,经验医学实验医学循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据相结合的临床模式为解决具体临床问题提供了已经明确的、全面综合的科学信息将医学研究的结果用于临床实践，从而为病人提供最佳医疗,20040907,17,药 物 选 择 依 据 评 价,试验设计强度结果的强度结果的精确性,20040907,18,治疗药物的选择,循证医学原则 用能获得的最好证据 医生的经验和知识 病人的愿望,20040907,19,证据的层次性,20040907,20,骨质疏松 治疗有效性的观察指标,疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度 最终目的,预防骨折发生,20040907,21,结果的强度,级别A：对病人最为重要（生活质量：疼痛、 功能受限；长骨骨折）级别B：对病人较为重要（椎体骨折）级别C：与骨折等变量相关的指标骨密度,20040907,22,必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药 试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究 病例数足够多，骨折的发生率才可靠。 随访时间至少3年 骨折下降率不低于40才有价值,RCT 规 范 标 准,Randomised placebo-controlled clinical trials (随机安慰剂对照临床试验),20040907,23,评价药物试验可信度的5项标准,骨折必须是研究的首要终点；必须是随机双盲对照试验；相对危险度和统计的显著性必须用骨折患者人数而不是骨折数（率）来计算；如果对某一种药物有几个临床试验，应有一致的结果；骨折的研究结果应发表在同行审查的杂志上,20040907,24,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,20040907,25,VERT 研究,Vert-MN 多国研究Vert-NA 美国研究,RCT 4000 绝经后妇女 利塞膦酸钠 vs. 安慰剂,20040907,26,降低绝经后OP骨折危险性,Multinational: Eastell R, et al Calcif TissueInt1999;64(suppl1):Abst / Reginster et al,OI 2000,.,America: Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352,.,20040907,27,降低绝经后OP骨折危险性,20040907,28,阿仑磷酸钠 降低再发脊椎骨折的危险性,Black, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541.,20040907,29,双膦酸盐与骨质疏松,增加BMD预防椎体骨折预防非椎体骨折服用方法复杂（消化道刺激）对骨质量的作用？,20040907,30,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,20040907,31,鲑鱼降钙素降低骨折危险性,PROOFA Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis:the Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fractures Study 鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女中预防骨质疏松性骨折再发的随机研究,20040907,33,预防骨质疏松性骨折再发的研究 （Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study）,目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)入选标准： 1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日,20040907,34,鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,35,*,*,*,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,RRR= 与安慰剂相比的相对危险性,安慰剂,鲑鱼降钙素200 IU,鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性,新发一处椎体骨折的患者百分比%,1,1,已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,1P0.20, *p 0.05,20040907,36,鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性,Silverman et al；Post hoc Analysis of PROOF ABSMR 2001,发生骨折的患者数（）,20040907,37,鲑鱼降钙素显著降低多发性骨折的危险性45,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,20040907,38,鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,20040907,39,Endocrine荟萃分析 鲑鱼降钙素降低椎体骨折危险达54%,Endocrine Reviews,2002; 23 (4): 540-551,20040907,40,MEDOS Mediterranean osteoporosis study地中海骨质疏松症研究,欧洲6个国家，14个中心 纳入2086例骨质疏松性髋骨骨折的女性患 者，3532例对照患者 比较鲑鱼降钙素、雌激素、氟化物、类固醇、钙 剂以及维生素D对骨质疏松症的作用,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,20040907,41,鲑鱼鲑鱼降钙素 显著降低髋部骨折发生率,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,20040907,42,鲑鱼降钙素显著降低各部位骨折的危险性,Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-149,20040907,43,鲑鱼降钙素提高骨质量,QUEST研究鲑鱼鲑鱼降钙素对骨质量的作用,Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼鲑鱼降钙素对微结构作用,20040907,45,QUEST研 究 背 景,FIT 研究： 只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 1MORE 研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 2“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3,FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-92. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2002;17:1-103. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-4,20040907,46,骨质量桡骨远端骨微结构,区域 1 距远端终板7mm每一区域层厚为 2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域 1区域 2区域 3区域 4,MRI 桡骨远端检测,20040907,47,桡骨远端MRI:骨小梁数量,24 个月时骨小梁数量的平均变化,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼鲑鱼降钙素,安慰剂,*p 0.01;*p 0.005,与基线值比较的平均变化（%）,20040907,48,T2*弛豫时间,T2* 弛豫时间是骨密度和微结构的综合性检测指标T2* 弛豫时间受以下因素影响 - 骨小梁密度（骨成分） - 骨小梁数量 , 分离度 及厚度 (空间分布) - 骨小梁定位T2* 弛豫时间减少反映骨密度增加和/或微结构性状改善,20040907,49,髋部各区域 T2*分析,股骨颈,Wards 三角区,转子上区域,转子下区域,20040907,50,髋 部 MRI 检 测,20040907,51,桡骨远端MRI与腰椎BMD对比,LS: 腰椎,20040907,52,结 论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) 。即：腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) 。由T2*弛豫时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量,20040907,53,鲑鱼降钙素快速改善患者生活质量,20040907,54,快速缓解新发椎体骨折患者骨痛,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,20040907,55,鲑鱼鲑鱼降钙素快速显著恢复患者活动能力,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,20040907,56,鲑鱼鲑鱼降钙素快速、显著降低止痛药用量,Lyritis GP et al. The Clinical Journal of Pain. 1999; 15: 284-289.,鲑鱼降钙素改善OP患者的生存质量,NHP量表评分,疼痛,身体活动,精力,睡眠,社交隔离,情感,Dursun N, Dursun E et al. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):505-9.,钙剂组（n50）鲑鱼降钙素（n50）,P=0.001,P=0.037,p0.001vs基线,P=0.077,P=0.007,P=0.003,-60,-40,-20,0,20,40,60,20040907,58,鲑鱼鲑鱼降钙素 快速缓解骨痛，改善生活质量,快速缓解多种骨痛快速缓解骨质疏松性骨痛骨转换过快，骨吸收增加骨折、椎体变形骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）快速改善患者生活质量快速缓解骨质疏松患者的疼痛：3天见效、1周明显改善患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力治疗1周，减少止痛药用量,20040907,59,鲑鱼降钙素对骨密度的作用,20040907,60,Calcitonin 和脊椎 BMD,Endocrine Reviews,2002; 23 (4): 540-551,鲑鱼降钙素的安全性,20040907,62,资料来源: MEDLINE和EMBASE检索的重要文献（19662000年） 资料选择: 选择30项随机对照试验方法: 根据Cochrane协作网规范要求进行系统性综述。,降钙素治疗绝经后骨质疏松症荟萃分析,Cranney A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):540551,20040907,63,降钙素导致的药物不良事件少见报道治疗组与对照组随访的缺失率相似鼻炎的RR=1.76(95%CI 0.923.23, P=0.09) 4项降钙素鼻喷剂研究(n=1663),结果,Cranney A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):540551,20040907,64,鲑鱼降钙素与骨质疏松,显著降低椎体骨折危险性显著降低椎体再发骨折危险性改善骨质量快速有效缓解骨痛，改善生活质量卓越的安全性和依从性,20040907,65,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,20040907,66,Agonist,Bone,CVS,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,20040907,67,不是雌激素、孕激素或其它激素结合在雌激素受体上在有些组织上有雌激素样作用在有些组织上有阻断雌激素的作用,SERMs,20040907,68,SERMs 提 高 脊 椎 BMD,Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,20040907,69,SERMs 提 高 脊 椎 BMD,股 骨 颈,Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,20040907,70,SERMs 降低所有乳腺癌的发生率,Cauley J et al. Breast Cancer Res Treatment 65:125-34, 2001,RLX 60 mg/d,年,乳腺癌发生率,1,2,3,4,RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)NNT = 94,62%,*,%,20040907,71,SERMs 不改变子宫内膜厚度,Goldstein SR et al. Obstet Gynecol 95:95-103, 2000,平均变化 (mm) + SE,-1,0,2,4,6,0,3,6,9,12,月,*,*,*,*,*,*,20040907,72,Raloxifene 的作用,降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低所有乳腺癌的发病率不改变子宫内膜厚度在心血管病高危妇女中减少心血管事件 40% 增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）仅用于女性OP,20040907,73,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,20040907,74,单用雌激素： 1970s以前,风险子宫内膜癌中风乳腺癌？ 胆囊疾病？,受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松？ 结肠癌？ 老年痴呆?,20040907,75,HT利与弊再评估（当前）,风 险乳腺癌心脏事件（绝经早期？）中风血栓和栓塞,受 益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌 老年痴呆?,20040907,76,雌激素治疗提高绝经后妇女BMD,椎骨*,股骨颈*,The Writing Group for the PEPI Trial. . JAMA ，1996;276:1389-1396.,0.92,0.93,0.94,0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1.01,1.02,Baseline,12,36,0.84,0.85,0.86,0.87,0.88,Baseline,12,36,Unadjusted BMD (g/cm,2,),月,Unadjusted BMD (g/cm,2,),月,*P0.05,*P0.05,20040907,77,WHI: HT降低骨折危险,JAMA, 2002;288:321-333,20040907,78,绝经早期开始 明确的适应证和禁忌证 最低有效剂量 局部问题局部治疗 个体化 加强安全性监测 短期？,HT 治 疗 原 则,20040907,79,雌 激 素 治 疗 骨 质 疏 松,对BMD有益预防椎体骨折可能也预防非椎体骨折绝经早期效果更好(60岁),20040907,80,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促