药物化学第九章

,第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic agents,化学治疗（Chemotherapy),用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗）,用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染，寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等,化学治疗药,人类最大的灾难战争瘟疫饥荒死亡,致病菌,Magic bullet,埃利希.P （德国细菌学家，化学治疗药物之父 ，砷凡钠明606的发明人） 1908年提出化学治疗的概念-能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物。,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,简 介,磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起到了重要的作用,从副作用发现新药,发现了具有磺胺结构的 -利尿药 -降血糖药,格列齐特,氢氯噻嗪,磺胺嘧啶(Sulfadiazine),【结构和名称】,4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺,4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,【发现百浪多息】,百浪多息(Prontosil),可溶性百浪多息,1932年发现了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例 磺胺类药物的先驱百浪多息的出现，奠定了磺胺类药物发展基础。,百浪多息,可溶性百浪多息, 推断百浪多息在体内代谢成磺胺而产生抗菌作用,1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用,2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在体内显效。,3、从服药病人尿中分离得到对氨基苯磺酰胺,【发现基本结构】,早在1908年就被合成 -仅作为合成偶氮染料的中间体 50年代磺胺类药物的发现开创了化学治疗药物的新纪元 因为感染性疾病减少到了30 % 。这是人类在战胜疾病历史上的光辉一页 。,【发现磺胺】,【发现磺胺的飞速发展】,到1946年合成5500种磺胺，有20多个在临床上使用 磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等由于磺胺嘧啶在脑脊液浓度较高，对预防流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地。,磺胺噻唑(Sulfathiazole),（Wood-Fields学说）,【作用机制】,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基 苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻，因此有抑菌作用,PABA和叶酸,叶酸为微生物生长中必要物质 构成体内叶酸辅酶的基本原料 PABA是体内合成叶酸的原料,磺胺类药物的抗菌机制,竞争性拮抗Bell-Roblin学说,由于分子大小、电荷分布及其相似的缘故,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续, 代谢拮抗, 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干 扰基本代谢物的利用, 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子，导致致死合成，从而影响细胞的 生长, 抗代谢物的设计, 多采用生物电子等排原理, 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及 抗癌药物等设计中,【理化性质】, 酸碱性,其钠盐水溶液能吸收空气中的CO2，析出 磺胺嘧啶沉淀在稀盐酸、强碱中溶解,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银 -具有抗菌作用和收敛作用 -用于烧伤、烫伤创面的抗感染 -对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 -用于烧伤、烫伤创面的抗感染, 鉴别反应,芳香伯胺反应：发生重氮化反应,生成橙红 色沉淀,与芳香醛缩合反应：生成具有颜色的希夫碱,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol),SMZ（新诺明）,复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用,【构效关系】,氨基与磺酰氨基必须互为对位，邻位及间位异构体无抗菌活性,其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失,用电子等排体代替磺酰氨基，抗菌作用减弱,单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失,其它基团取代保持或丧失活性，在体内转变为游离氨基的取代基替代可保留活性,按作用时间分,短效磺胺 磺胺异噁唑中效磺胺 磺胺嘧啶长效磺胺 磺胺地托辛,【分类】,按作用部位分,全身感染用磺胺 磺胺异噁唑肠道磺胺 酞磺胺噻唑局部感染用药 磺胺醋酰钠,按化学结构分,N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4-取代磺胺,抗菌增效剂,甲氧苄啶(Trimethoprim), 甲氧苄氨嘧啶, TMP, 磺胺增效剂 也是磺胺伴侣,【结构和化学名】,5- （3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺,【发现】,5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物 对二氢叶酸还原酶的抑制作用对G+和G-具有广泛的抑制作用,可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,【作用机制】,可逆性地抑制二氢叶酸还原酶,双重阻断,增效机制,使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使细菌的耐药性减少。, 抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱60000至100000倍 人和动物的影响很小 毒性较弱,【选择性】,【代谢】, 口服几乎完全迅速吸收, 分布于全身组织和体液 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的 浓度，多高于血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/41/2 -可通过胎盘，和进入乳汁, T1/2为812小时,【应用】,与磺胺药物联合应用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林,与抗生素（四环素、庆大霉素）合用，增强抗菌作用,单用易引起细菌的耐药性,同类药物,甲氧苄啶的合成,第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents,1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid） 具新结构类型的抗菌药从1962年1978年合成十多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美,简介,发展,第一代： 代表药：萘啶酸、吡咯酸 仅对大多数G-有抗菌活性,氯喹,7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸,7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸,第二代: 代表药物：吡哌酸、西诺沙星,使整个分子的碱性和水溶性增加,发展,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟,1980年，Kyorin公司的研究员将吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,第三代： 代表药：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等,发展,诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,1-乙基-6-氟-1，4-二氢- 4-氧代- 7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,哌嗪基,氟原子,乙基取代,【结构特点】,4-氧代-3-羧基结构,1,4-二氢吡啶酮酸,【发现】,先导化合物,1962年发现萘啶酸 -具有新的结构类型的抗菌药,用合成方法比用发酵法制备 抗生素的价廉,定量构效关系(QSAR),用数学函数式表示同类药物的结构变化引起的活性变化,y-生物活性参数x-结构参数,根据QSAR，得出喹啉酮酸的母核上-1-位 乙基-6-位 氟-7-位 哌嗪,AM715,【理化性质】, 酸碱性, 稳定性, 鉴别反应,在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶， 水或乙醇中微溶。,【理化性质】, 酸碱性,两性, 稳定性,在室温下相对稳定,脱羧 在2mol/L盐酸中回流50小时， 可生成69脱羧物,光照分解，可检出如下分解产物, 鉴别反应, 叔胺反应, 氟化物的反应鉴别,与丙二酸、醋酐反应显红棕色,【作用机制】,抑制细菌DNA的回旋酶,在回旋酶作用下，DNA双链打开，药物分子嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口。,与酶结合的部位,与酶结合的部位,与DNA结合部位,自动组装区,口服吸收迅速 1-2小时，血药浓度达峰值 食物能延缓其吸收,吸收后，在体内分布较广 较好地进入泌尿生殖系统 多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度（MIC）值,【吸收】,【分布】,治疗敏感菌所引起尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科和皮肤科等感染性疾病。,【临床应用】,代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少 代谢物结构差别较大 诺氟沙星约30%以原药由尿排出,【代谢】,【毒副作用】, 与金属离子（Fe 3+ , Al 3+ , Mg 2+ , Ca 2+ ）络合,16岁以下儿童不宜服用此类抗菌药, 光毒性, 少数药物还有中枢毒性,药物相互反应、胃肠道反应和心脏毒性,【构效关系】,基本母核，必须和芳环或杂环并合,氧和羧基是活性不可缺少的,6位取代基对活性影响重要，F取代最佳,7位引入取代基使活性增强，哌嗪基二甲氨基甲基卤素氢,1位由烃基、环烃基取代增加活性，以乙基或与乙基体积相近的取代基为好,8位引入氟原子，活性增强，但有光毒性,1,2,3,4,5,6,7,8,分类, 萘啶酸类, 噌啉羧酸, 吡啶并嘧啶羧酸类, 喹啉羧酸类,1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C,新药研究概况,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid,左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1)活性是氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，水溶性氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,习题,1.喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基（） A 5位 B 6位 C 7位 D 8位2.喹诺酮类抗菌药的中枢毒性主要来源于几位取代基（） A 5位 B 6位 C 7位 D 8位3.最早发现的磺胺类抗菌药为（） A 百浪多息 B 可溶性百浪多息 C 苯磺酰胺 D 对氨基苯磺酰胺 4.能进入脑脊液的磺胺类药物是（） A 磺胺醋酰 B 磺胺嘧啶 C 磺胺甲恶唑 D 磺胺噻唑嘧啶,5.下列哪个药物是二氢叶酸还原酶抑制剂（） A