内科学进展-张红杰

炎症性肠病诊治新观念,南京医科大学第一附属医院消化科张红杰,概述,炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease，IBD),溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC),克罗恩病(Crohnsdisease,CD),连续性对称性病变,病变表浅粘膜糜烂浅溃疡,非连续性节段性病变,透壁性病变纵行溃疡,TheannualincidenceofCD:12.7/per100,000inEuropeTheannualincidenceofCD:5.0/per100,000inAsiaandtheMiddleEast,IBDasaglobaldisease,Before1960,From1960to1979,After1980,MolodeckyNA,etal.Gastroenterology2012,流行病学,流行病学,亚洲IBD年发病率1.37/10万,UC/CD为2.0我国UC发病率1.45/10万，CD0.51/10万,Gastroenterology.2013Jul;145(1):158-165InflammBowelDis.2013,发病机制,Gut.2013October;62(10),目前公认的一个假说：,肠道菌群,易感人群,免疫紊乱,intestineinflammation,免疫异常与IBD发病仍是研究主要聚集点,针对Th17/Treg细胞分化失衡的研究是热点,发病机制,肠道微生态改变与IBD发病是研究热点之一,IBD患者肠道:厚壁菌门的丰富度减少、多样性减低杆菌类增加变形菌门增加,一、IBD患者存在肠道微生态紊乱,WorldJGastroenterol.2014Feb7;20(5):11921210,发病机制,Petersonetal.CellHost20(5):11921210,发病机制,“胆碱能抗炎通路”与炎症成为新研究点,Gut2013;62:12141222.,胆碱能抗炎通路介导了肠免疫稳态及肠道炎症形成,发病机制,UC诊断,UC诊断要点,典型临床表现者-临床疑诊临床表现+内镜表现及/或放射影像特征临床拟诊再加上黏膜组织学或手术切除标本病理特征性表现-确诊初发病例、临床表现和内镜改变均不典型者，暂不诊断UC，需随访36个月,排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、缺血性结肠炎、放射性结肠炎非感染等疾病基础上，按下列要点诊断：,最常发生于青壮年期，男女性别差异不大持续或反复发作腹泻、黏液脓血便可伴腹痛、里急后重伴不同程度的全身症状可有皮肤粘膜、关节、眼和肝胆等肠外表现病程在4-6周以上,临床表现,直肠开始，呈连续性、弥漫性分布黏膜血管纹理模糊或消失、充血水肿、质脆、自发或接触出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡可见结肠袋变浅、变钝或消失以及假息肉和桥黏膜等,结肠镜检查,建议多段、多点活检活动期：粘膜表面糜烂，浅溃疡形成；固有膜内弥漫性急慢性炎细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等，有隐窝脓肿和隐窝周围炎；隐窝结构改变：隐窝大小不一、排列不规则、杯状细胞减少缓解期：粘膜糜烂或溃疡愈合；固有膜内中性粒细胞浸润减少或消失，淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴滤泡形成；隐窝结构改变：隐窝减少，萎缩，腺体缩短，大小不一，排列不规则，杯状细胞减少等。有时可见腺体增生，上皮内瘤变以及潘氏细胞化生（结肠脾曲以远）,我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012广州）,粘膜活检组织学,UC疾病评估,（一）临床类型可简单分为初发型和慢性复发型初发型：无既往病史而首次发作慢性复发型：临床缓解期再次出现症状，临床最常见以往称暴发型（fulminantcolitis）因概念不统一而易造成认识混乱，将其归在重度UC中,（二）病变范围推荐采用Montreal分类,UC疾病评估,（三）严重程度：轻、中、重度,UC疾病评估,（四）肠外表现和并发症肠外表现：皮肤粘膜表现（口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病）关节损害（外周关节炎、脊柱关节炎等）眼部病变（虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等）肝胆疾病（脂肪肝、原发性硬化性胆管炎、胆石症等）血栓栓塞性疾病并发症：中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道大出血、上皮内瘤变和癌变,UC疾病评估,具备临床表现者临床疑诊，安排进一步检查临床表现+结肠镜或小肠镜特征及影像学特征者临床拟诊再加上活检提示CD特征性改变且能排除肠结核临床诊断有手术切除标本（包括附近淋巴结）可根据标准作出病理确诊对无病理确诊的初诊病例，随访6-12个月以上，根据对治疗反应及病情变化，符合CD自然病程者，临床确诊与肠结核混淆不清但倾向于肠结核者应按肠结核作诊断性治疗8-12周，再行鉴别,CD诊断要点,在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性结肠炎、白塞病以及UC非感染性基础上,可按下列要点诊断：,最常发生于青年期,男性略多于女性消化道表现：腹泻和腹痛,可有血便全身性表现：体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等，青少年患者可见生长发育迟缓肠外表现：与UC相似并发症：瘘管、腹腔脓肿、肠狭窄和梗阻、肛周病变（肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂),较少见的有消化道大出血、急性穿孔,病程长者可发生癌变肛周脓肿和肛周瘘管可为CD患者的首诊表现,CD临床表现,1.结肠镜检查:常规首选检查，镜检应达末段回肠镜下:节段性、非对称性各种粘膜炎症表现,其中具特征性内镜表现为非连续性病变、纵行溃疡和卵石样外观,CD内镜检查,必须强调，无论结肠镜检查结果如何（确诊或疑诊CD)需选择有关检查明确小肠和上消化道的累及情况，以便为诊断提供更多证据及进行疾病评估,2.胶囊内镜(CE)主要适用：疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者。正规的SBCE检查阴性，倾向于排除CD；阳性结果需综合分析并常需进一步检查证实,CD内镜检查,3.小肠镜检查：常用的是气囊辅助式小肠镜（BAE）主要适用:其他检查（CE或放射影像学）发现小肠病变或上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变,需进行确认及鉴别者已确诊CD需要BAE检查以指导或进行治疗者,典型表现：跨越数个小肠皱襞纵形裂隙样深溃疡,早期表现：散在的点状糜烂、阿弗他溃疡,CD内镜检查,CD内镜下表现,早期：阿弗他样溃疡无特异性，需与感染性疾病鉴别,典型表现：纵行深大溃疡，节段性分布卵石征,CD内镜下表现,肠内瘘,CD内镜下表现,狭窄,出血,并发症,肠结核溃疡形态不规则，环形溃疡底部水肿、周边红晕，边缘不清、高低不平，似鼠咬后改变回盲瓣破坏，回盲瓣固定开放,克罗恩病溃疡呈纵形，深大或呈裂隙样溃疡，边缘粘膜正常，常见卵石症，回盲瓣保存,TB107:1770-6,早期CDParis定义,IBD治疗中需明确,StephenB.Hanauer,IBD的慢性、反复发作性，甚至是终生的,我们不能仅关注短期的诱导缓解治疗,IBD的长期治疗是序贯的诱导缓解维持缓解,UC及CD发病机制、疾病行为等有所不同，其治疗策略不同,StephenB.Hanauer2013上海芝加哥IBD论坛,WILLIAMJ.SANDBORN.GASTROENTEROLOGY2008;135:14421447,CD治疗目标和治疗观念的改变,以往的治疗目标：临床反应率临床缓解率,目前的治疗目标：粘膜愈合无激素缓解减少住院率减少手术率,未来的治疗目标：减少肠道系统损伤阻止并发症发生维持正常肠道功能减少癌症发生风险减少严重感染风险,改变病程,IBD治疗目标,粘膜愈合改变疾病病程,1年达粘膜愈合,1年达粘膜愈合,1年未达粘膜愈合,1年未达粘膜愈合,CD,UC,未行手术切除患者比例,未行手术切除患者比例,AllenPB,etal.CurrOpinGastroenterol2013;29:397-404,治疗时间窗概念（针对CD提出）,IBD治疗观念演变,DMAIDSdisease-modifyinganti-IBDdrugs,VanAsscheG.etal.NatRevGastroenterolHepatol2010;7:7985,改变自然病程药物的应用（针对CD提出）,IBD治疗观念演变,活动期治疗药物氨基水杨酸制剂糖皮质激素营养支持药物免疫抑制剂（环孢素，硫唑嘌呤）生物制剂,缓解期治疗药物氨基水杨酸制剂免疫抑制剂，慢起效药物（硫唑嘌呤、氨甲喋呤）生物制剂,口服氨基水杨酸作用范围,MarshallJK,etal.AmJGastroenterol2000;95:1628-1636.,局部5-ASA的作用范围,氨基水杨酸制剂轻中度UC的一线药物,5氨基水杨酸治疗UC,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,轻中度活动期UC氨基水杨酸类常用量,5氨基水杨酸治疗UC,5氨基水杨酸治疗CD,轻度活动性CD（结肠型、末段回肠型和回结肠型）的治疗,Themeta-analysisof3large,double-blind,randomizedstudiesinthetreatmentofactiveCrohnsdiseaseconfirmsthatPentasa4g/dayissuperiortoplaceboinreducingtheCDAIbuttheclinicalsignificanceofthemagnitudeofthisdifferenceisnotclear.,Meta分析：5ASA治疗活动期CD(Hauauer,etal.ClinGastroenterolHepatol2004),5ASA治疗活动期CD疗效有限，对于回结肠型，即使为轻度患者不建议用,糖皮质激素（Steroids）,IBD中常用糖皮质激素：全身作用糖皮质激素：口服泼尼松：0.751mg*kg-1*d-1，34周后症状改善减量，逐渐减量至停用其他类型口服激素剂量按相当于泼尼松量折算静脉用激素：甲基泼尼松龙4060mg/d氢化可的松300mg/d局部作用糖皮质激素灌肠：氢化可的松琥珀酸钠盐100200mg/每晚RECT局部释放激素：布地奈德（Budesonide）：9mg/d口服,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,糖皮质激素治疗IBD的疗效,完全缓解,部分缓解,无效,短期疗效,长期疗效,持续缓解,激素依赖,免疫抑制剂（Immunosupressants）,硫唑嘌呤（AZA)：欧美推荐目标剂量：1.52.5mg*kg-1*d-1亚裔患者剂量应偏低如用1mg*kg-1*d-1,缺乏共识,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,6巯基嘌呤(6-MP):欧美推荐目标剂量：0.751.5mg*kg-1*d-1,免疫抑制剂,甲氨喋呤（MTX)诱导缓解期MTX为25mg/w,肌注或皮下注射，12周改为15mg/w，肌注或皮下注射,1、AZA起效慢，3-6月2、AZA用药剂量需根据疗效及不良反应进行调整调整方法：开始即给予目标剂量，治疗中进行剂量调整从低剂量开始，每4周逐步增加至有效剂量或外周血白细胞降至临界值3、AZA维持撤离激素缓解有效患者，疗程不少于4年,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,硫嘌呤（AZA）应用中需注意,免疫抑制剂（Immunosupressants）,1、MTX剂量国外用量：25mg/w,肌注或皮下，12周后改15mg/w，我国缺乏共识2、MTX使用疗程1年，更长疗程及安全性目前无共识3、早期胃肠反应，叶酸可减轻，用药常规同用4、全血细胞及肝功能监测：第1月内1次/周，以后1月1次5、妊娠忌用,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,甲氨蝶呤（MTX）应用中需注意,免疫抑制剂（Immunosupressants）,AZA治疗CD的临床疗效,12Weeks,15Months,42%,7%,73%,63%,起效迅速的免疫抑制剂环孢素（CsA）：重症UC24mg*kg-1*d-1静脉滴注。短期有效率6080%症状缓解改口服一段时间，逐渐过渡到硫嘌呤维持用药期间需监测血药浓度以往用过硫嘌呤者对CsA疗效显著低于没有用过者,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,免疫抑制剂（Immunosupressants）,生物制剂,目前SFDA批准的用于CD的生物制剂抗TNF抗体：英夫利昔单抗阿达木单抗塞妥珠单抗抗粘附分子那他珠单抗,生物制剂能达到更高的粘膜愈合率,ClinicalTrailBiologicsEndpointMucosalhealingRemissionraterate,SONIC,EXTENT,ACCENT,NCT0029768,Infliximab,Infliximab,Adalimumab,Certolizumab,Rugeerts.etalGastroenterology2012;42:1102-11111HebuterneX.etal.Gut2013;62:201-208,生物制剂与CD治疗,EvidenceA,IFX治疗对激素及免疫抑制剂治疗无效的中度重UC：,生物制剂与UC治疗,感染/TB淋巴瘤/癌症针对化合物的抗体输液/注射部位反应其他：自身抗体脱髓鞘肝毒性血液系统异常,TNF抑制剂的安全性问题,抗TNF-治疗与机会感染,TorunerM,etal.PresentedDDW2006,一项100例患者的病例对照研究（19982003）,如何把握适应证，选择正确治疗方案？,首选氨基水杨酸制剂诱导缓解,无效,激素治疗,轻度UC,氨基水杨酸制剂诱导缓解,无效,口服激素,无效或依赖,AZA/6-MP,无效,生物制剂,中度UC,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,急性期轻中度UC治疗,足量治疗24周,急性期重度UC治疗,重度UC,首选静脉用激素甲强龙4060mg/d或氢化可的松300400mg/d,有效,继续治疗，逐渐改口服激素,转换治疗方案,无效,手术,转换药物实施“拯救”治疗,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,环孢素静滴,英夫利昔,无效,手术,47d,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,重度UC治疗需注意,3、转换治疗的判断时间点判断：ECCO及亚太时间定为治疗5天无效，需转换我国新共识意见大约5天，可适当提早（3d)或延迟（7d），视病情而定“无效”的判断：除看排便频率和血便量外，需参考全身情况、腹部体征及血清炎性指标,1、重视一般治疗：防治水电解质紊乱，加强营养支持忌用止泻剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等避免诱发结肠扩张有中毒症状者静脉用广谱抗生素,2、排除艰难梭菌或CMV感染（大便培养）,维持治疗药物,氨基水杨酸制剂,硫唑嘌呤,英夫利昔（IFX),其他：肠益生菌及中药,？,糖皮质激素,缓解期UC的维持治疗,5氨基水杨酸与UC维持治疗,氨基水杨酸制剂或激素诱导缓解后氨基水杨酸制剂维持维持剂量：诱导期药物全量或半量治疗疗程：35年或更好选择SASP23g/d维持治疗，应补充叶酸远段结肠炎以美沙拉嗪局部用药为主，加口服5-ASA更好5-ASA是一线维持用药,5ASA的维持治疗给患者带来怎样益处？,免疫抑制剂与UC维持治疗,用于激素依赖者、氨基水杨酸制剂不耐受剂量：与诱导缓解时相同疗程：硫嘌呤类药物维持治疗的疗程未有共识，视患者具体情况定,生物制剂与UC维持治疗,激素依赖或抵抗中重度UC，生物制剂诱导缓解后继续生物制剂维持维持剂量：5mg/kg静滴，每隔8周1次疗程：IFX维持治疗的疗程未有共识，视患者具体情况定,Step-Up,Top-Down,CDtreatment,活动期CD治疗,如何选择Top-Down方案orStep-Up方案？,1.根据疾病活动严重程度及对治疗反应选择治疗方案2.根据对病情预后估计制定治疗方案,活动期CD治疗,结肠型、末端回肠型回结肠型选择美沙拉嗪,轻度活动CD,病变局限在回肠末端回盲部或升结肠布地奈德,无效,对上述治疗无效的轻度活动CD，按中度活动CD处理,根据疾病活动严重程度选择治疗方案,根据疾病严重程度选择治疗方案,重度活动CD,炎症性肠病诊断与治疗共识意见2012广州,根据疾病活动严重程度选择治疗方案,根据对病情预后估计制定治疗方案,实质：识别“病情难以控制”高危因素，予早期积极治疗,合并肛周病变广泛性病变（病变累及肠段累及100cm）食管胃十二指肠病变发病年龄轻（40岁）首次发病即需激素治疗,“病情难以控制”高危因素：,2个或以上高危因素应早期积极治疗,TNF+IMS,传统的升阶梯治疗,加速的升阶梯治疗,降阶梯治疗,高危因素,早期积极治疗,Top-Down,Step-Up,Schreiberetal.Gastroenterology2007;132:A-147,Post-hocanalysisCHARM,CHARM,CDAI150（26周）,*p0.05vs.PBO,*p0.05vs.PBO,CDAI150（56周）,早期治疗可获得快速和显著临床缓解,为什么强调早期干预,早期积极治疗可降低疾病复发,SUTD,Lancet2008,为什么强调早期干预,早期治疗减缓肠道纤维化,鼠沙门氏杆菌引起的小鼠纤维性结肠炎模型早期用药（2d/4d）可以明显降低21d时的组织纤维化指数，与未感染时的纤维化程度相似(0.4,0.6vs.0.0P=0.35,P=0.35),JohnsonLA,etal.InflammBowelDis2012;18:460-71,ns=无统计学差异,*P0.05,*P0.01,*P150,患者相关疾病相关手术相关,陈旻湖等.中华胃肠外科杂志.2010,13(1):79-81.IntJColorectalDis2008;23:1213-1221CanJGastroenterol2011;25:140-146,发病年龄、性别、家族史、吸烟肠手术史及CD术后药物预防治疗等病程、病变部位、病变程度和范围、病变类型(穿透、狭窄等）切缘是否干净（肉眼、显微镜下无病变残留）、吻合缝合状态、围手术期是否有并发症等,术后复发危险因素,CD术后管理与治疗,术后复发危险因素,吸烟术前表现为穿透性损伤肛周病变广泛小肠切除术既往肠道手术史（包括阑尾手术）,术后早期复发高危因素,WorldJGastroenterol2010;21:5405-5410JournalofCrohnsandColitis(2010)4,63101,吸烟