农药毒理学期末复习

1.植物毒素（planttoxin）含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含酚类化合物植物：鱼藤酮（毒血藤）儿茶酚（漆树）,毒素（toxin）是活的生物有机体中存在或向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。,第一节毒理学概述,2.微生物毒素,细菌毒素,真菌毒素,霉菌毒素,3.动物毒素,蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：胆毒鱼类、卵毒鱼类、肉毒鱼类海洋生物：大约有4万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等,第一节毒理学概述,农药有哪几个角度进入人体,人体中农药的来源,吸入皮肤渗透,漂浮,食用,食用,饮用,植物残体,挥发扩散,根系吸收,降落,挥发扩散,灌溉,水土流失,降落,降落,饲喂,食用,蔬菜、粮食中残留情况：稻谷高粱玉米小麦根菜叶菜果菜韭菜、菠菜、胡萝卜多辣椒、茄子、黄瓜少,20世纪50年代初，日本九州岛南部熊本县的水俣镇，出现了患口齿不清、面部发呆、手脚发抖、神经失常的病人，久治不愈，全身弯曲，悲惨死去。此镇有4万居民，几年中先后有1万人不同程度患病，其后附近地方也发现此类症状。经数年调查研究，于1956年8月由日本熊本国立大学医学院研究报告证实，这是由于居民长期食用八代海水俣湾中含有汞的海产品所致。,1.对寄生性天敌昆虫的影响农药对寄生性天敌昆虫的毒性随药剂品种、天敌种类及其发育阶段而有相当大的差异。2.对捕食性天敌昆虫的影响根据浸渍法测定，对七星瓢虫成虫和卵的毒性，溴氰菊酯氯氰菊酯氯菊酯氰戊菊酯。,二、农药对陆生有益生物的影响,挥发作用土壤吸附作用淋溶作用土壤降解作用,第四节农药的安全评价,水解作用光解作用生物富集作用,环境行为,土壤残留评价特性等级的划分,1.土壤降解,光解定义：残留在大气、作物、水体和土壤表面的农药在阳光的作用下遭受光降解的能力，包括直接光解和间接光解两种类型。直接光解：农药分子吸收光能造成自身裂解的方式。间接光解：由于到达地面的太阳光波长大于290nm，一些农药不能吸收290nm以上光波，光解主要通过环境中广泛存在的光敏剂或光催化剂转移光能而发生。重要的非生物降解途径，对农药残留、药效、毒性均有重大影响。表示：降解半衰期t0.5,3.光解,农药光解后，其光解产物的毒性可能消失，可能保留，也可能比母体更强。(1)通过对光解产物的结构鉴定，可以明确光解产物是否可能对环境造成潜在的危害。(2)通过光敏剂的选择，可使农药污染物得到降解，尤其在污水治理方面可发挥很大作用。,3.光解,一、农药的吸收和分布,生物转运：农药等外来化学物在体内的吸收、分布和排泄过程。生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称，是农药生物转运的基础。农药通过生物膜的方式有其穿透能力取决于其分子大小、亲脂性、极性等理化性质。,10,被动转运,特殊转运,转运机制：（1）被动转运（简单扩散和滤过两种）a.简单扩散是指化学物质从浓度较高的一侧向浓度较低的一侧经脂质双分子层进行扩散性转运。（名词解释）b.滤过是化学物质的离子透过生物膜的亲水性孔道的过程。,11,一、农药的吸收和分布,（2）特殊转运a.主动转运是农药从低浓度向高浓度移动透过生物膜，并消耗代谢能量的过程。b.易化扩散的过程与主动转运类似，不同的是：易化扩散为顺浓度梯度或顺电化学势运转，不需要能量。c.出胞和入胞,12,一、农药的吸收和分布,首过效应：农药经口吸收在到达体循环前，经肠道、肠壁吸收，进入肝脏代谢分解，然后进入血液循环，其数量比摄入量少。,（三）经消化道吸收,消化道是一切外来化合物最主要的吸收途径。农药在消化道中的吸收方式：主要通过简单扩散少数通过主动运输一些难溶物质可通过胞饮方式吸收。,14,一、农药的吸收和分布,（三）经消化道吸收,影响消化道对药剂吸收的因素（解答题）1）生理因素a消化液：pHb消化道的活动c消化道的内容物d胃肠中的菌群e停留时间,15,一、农药的吸收和分布,（三）经消化道吸收,2）农药本身的因素a物理性状：溶解度、脂溶性、油水分配系数Kow、离子化程度、与蛋白质亲和力b添加物的影响3）机体状况半饥饿状态可增加吸收,16,一、农药的吸收和分布,农药代谢的基本形式,衍生异构化光化裂解轭合,二、生物转化与有关酶类,生物转化生物转化是指化学物质进入机体后，经过多种酶的作用代谢转化成衍生物的过程。主要在肝脏进行，由肝细胞线粒体微粒体酶催化。结果：a极性增强，利于排出b毒性改变解毒作用（detoxification）增毒作用（toxication）对硫磷对氧磷代谢活化（activation）多数物质非直接致癌，是经代谢活化的代谢物质致癌。例子,18,三、生物转化相关酶类,细胞色素P450酶黄素单加氧酶环氧化物水解酶醇脱氢酶醛脱氢酶,19,一级代谢相关酶类：,三、生物转化相关酶类,葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽转移酶乙酰转移酶甲基转移酶,20,二级代谢相关酶类：,四、代谢酶的诱导与抑制,外源化合物对代谢酶的抑制作用分类：1）抑制剂与酶活性中心发生可逆或不可逆结合2）不同外源化合物对在同一酶活性中心发生竞争性抑制3）破坏酶4）减少酶的合成5）变构作用6）缺乏辅因子,21,影响农药生物转化的因素,种属差异个体差异转化酶的诱导和抑制代谢饱和饮食营养年龄与性别,22,急性毒性类型,急性经口毒性急性经皮毒性急性吸入毒性急性眼刺激性,23,实验动物的选择依据,个体选择年龄与体重性别动物数分组,24,农药分级危害,25,*,26,*,甲胺磷甲基对硫磷对硫磷久效磷磷胺,27,有机磷农药（organophosphoruspesticide）按其毒性分三大类（1）剧毒类：（乙基）对硫磷(1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷；（2）高毒类：甲基对硫磷、敌敌畏、乐果（中度毒性）；（3）低毒类：马拉硫磷、敌百虫。,28,有机磷农药中毒机制,磷酰化胆碱酯酶,乙酰胆碱蓄积,百草枯中毒,肺损伤,常见农药熏蒸剂,1.磷化铝2.氯化苦3.溴甲烷,1.生物放大：在同一食物链上，高位营养级生物体内来自环境的某些元素或难以分解的化合物的浓度高于低位营养级生物的现象。,第一节概述,生物放大并不是在所有条件下都发生，有些物质只能沿食物链传递，不能沿食物链放大；有些物质既不能沿食物链传递，也不能沿食物链放大。例如，植食性昆虫体内重金属的浓度差不多总是低于被取食的植物体本身的浓度。,2.生物浓缩，又称生物富集，系指生物机体从周围环境中吸收并积累某种元素或难分解的化合物，导致生物体内该物质的浓度超过环境中浓度的现象。生物对环境污染物富集的条件：A、该环境污染物容易被生物吸收；B、在生物体内的降解和排泄的速度较慢；C、该化合物在积累过程中对生物体本身未达到致命伤害。,第一节概述,影响生物富集的因素：生物本身、物质本身、环境条件不同生物的影响因素：生物种类、大小、性别、器官、生物发育阶段等。不同物质的要影响因素：降解性、脂溶性和水溶性。一般，降解性小、脂溶性高、水溶性低的物质，生物浓缩系数高。如虹鳟对四氯联苯的浓缩系数为12400，而对四氯化碳的浓缩系数是17.7。环境条件方面的影响因素包括温度、盐度、水硬度、pH值、氧含量和光照状况等。如翻车鱼对多氯联苯浓缩系数在水温5时为6.0103，而在15时为5.0104。,第一节概述,3.生物积累：同一生物随着其生长发育期的延长或者随着年龄的增长，环境中某种元素或难分解的化合物的富集系数也不断增大的现象。,生物积累、放大和富集可从不同侧面为探讨环境中污染物的迁移、排放标准和可能造成的危害，以及利用生物对环境进行监测和净化，提供重要科学依据，三者程度都可用富集系数表示。富集系数，又称生物浓缩因子（bioconcentrationfactor，BCF）BCF生物体内化学物浓度/环境中该化学物浓度,第一节概述,POPs具有的显著特性：持久性/长期残留性生物蓄积性半挥发性（沸点在170350）高毒性长距离迁移性,持久性有机污染物（PersistentOrganicPollutants，POPs）指人类合成的能持久存在于环境中、通过生物食物链（网）累积、并对人类健康造成有害影响的化学物质。,联合国环境规划署（UNEP）规定的12种POPs,艾氏剂（Aldrin）：有机氯农药狄氏剂（Dieldrin）：有机氯农药异狄氏剂（Endrin）：有机氯农药滴滴涕（DDT）：有机氯农药，也用作农药中间体氯丹（Chlordane）：有机氯农药毒杀芬（Toxaphene）：有机氯农药六氯苯（Hexachlobenzene）：有机氯农药，也用作精细化工产品灭蚁灵（Mirex）：有机氯农药七氯（Heptachlor）：有机氯农药多氯联苯（PCBs）：精细化工产品二噁英（PCDDs）：含氯废物焚烧所产生的次生污染物。苯并呋喃（PCDFs）：非故意制造的副产品或者二次污染物质。,（一）基本概念,1.蓄积作用*农药长期、连续、反复进入机体，当进入机体的速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，农药或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留，这种现象为农药的蓄积作用。蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的物质基础。,第二节蓄积毒性,（一）基本概念,2.物质蓄积化学物在体内存留总量不断增加，这种量的蓄积称为物质蓄积。3.功能蓄积化学物对机体的功能损害不断积累的作用，也被称为损害蓄积。,第二节蓄积毒性,两个相对概念，同时存在、互为基础，因为物质蓄积发生时，存在机体结构与功能的改变，而功能改变的积累必须以物质积累为基础。,（一）基本概念,4.蓄积毒性将受试物小剂量多次给予试验动物，当给予受试物的时间间隔剂量超过机体解毒和排泄能力，导致受试物在体内蓄积所引起的毒性作用。蓄积毒性是相对的，与剂量大小和给予受试物的间隔时间有密切关系。5.蓄积系数是指多次染毒使半数动物出现效应的总剂量与一次染毒的半数效应剂量的比值。6.贮存库化学物蓄积时，在体内分布常为相对集中的形式，化学物对蓄积地点可有作用，也可无作用。当化学物对蓄积地点相对无害时，这种蓄积地点就称为贮存库。,蓄积强度分级标准,543210,高度蓄积,轻度蓄积,中等蓄积,蓄积系数,明显蓄积,K值越小，表示化学物的蓄积性越大。,2.影响农药慢性毒性的主要因素,接触量,控制剂量是安全使用化合物的基础,接触途径,消化道皮肤呼吸系统,接触期限,长期反复接触,农药类型,部分有机氯农药：易蓄积部分有机磷农药：易降解,农药慢性毒性：机体长期反复多次接触农药所产生的毒害作用。,每人每日容许摄入量（acceptabledailyintake，ADI）是指成年人或动物每日摄入某种化学物质（食品添加剂、农药等），对健康无任何已知不良效应的剂量。,农药最大残留限量（MaximumResidueLimit,MRL）是在食品或农产品内部或表面法定允许的农药最大浓度，以每千克食品或农产品中农药残留的毫克数表示（mg/kg）。,再残留限量（extraneousmaximumresiduelimit，EMRL）一些持久性农药虽已禁用，但还长期存在环境中，从而再次在食品中形成残留，为控制这类农药残留物对食品的污染而制定其在食品中的残留限量，以每千克食品或农产品中农药残留的毫克数表示（mg/kg）。,（2）基因突变主要有正向和反向两类：正向突变是指野生型（即正常基因）所发生的突变，突变的基因失活而表现出可检测的表型变化。反向突变（回复突变）则是通过突变使原失活的基因功能恢复，从而表现野生型表型。,一、基因突变,a碱基对替换b移码突变c密码子插入或缺失d三核苷酸重复e大段损伤,（3）基因突变的类型：,DNA损伤的因素,自发性损伤,（一）DNA复制时碱基的错误配对（二）环出效应导致的DNA损伤环出效应引起碱基错配环出效应引起碱基缺失或插入（三）碱基氨基自发脱落C自发脱氨基可导致G-CA-T转换；A自发脱氨基可导致A-TG-C转换；G自发脱氨基生成X，X不与任何碱基配对。（四）碱基自发脱落N-糖苷键因自发水解而断裂，嘌呤或嘧啶碱基脱落，形成AP位点。,（3）中国农药登记规定实施细则：农牧渔业部颁布（1982）农药安全性毒理学评价程序卫生部和农业部（1991）我国农药毒理学评价项目分为4个阶段，凡属申请临时登记或用于药效试验的农药，可先提交相当于第一、二阶段的毒理学试验资料，而属申请正式登记的农药品种，一般需要四个阶段的全套资料。,动物急性毒理试验和皮肤及眼睛粘膜试验蓄积毒性和致突变试验亚慢性毒性和代谢试验等慢性毒性（包括致癌）试验,致突变试验属于第二阶段主要内容包括：,Ames基因回复突变试验骨髓细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变试验睾丸细胞染色体畸变试验或显性致死试验,根据国家标准（GB15670-1995）农药登记毒理学试验方法，农药遗传毒性试验主要内容包括：,农药的致癌作用,主要阶段：激发阶段（initiation）促进阶段（promotion）演变阶段（progression）,生殖毒性定义,生殖毒性是农药对生殖系统及其生殖功能的损害，研究农药对雌性和雄性生殖系统的结构和功能引起的变化。,55,2020/5/31,观察指标受孕率（）正常分娩率（）幼仔出生存活率（）幼仔哺育成活率（）,农药生殖毒性评价,发育毒性具体表现:,生长迟缓致畸作用功能不全或异常胚胎或胎仔致死作用,57,2020/5/31,致畸作用机理,Wilsom（1977）提出了畸形发生的机制，包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用。近年来，虽然胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形依赖于致病过程中每个步骤在损伤和修复间的平衡。,58,2020/5/31,干扰基因表达基因突变与染色体畸变损伤细胞和分子水平的翻译细胞凋亡干扰细胞通过胎盘毒性引起发育毒性干扰母体稳态内分泌干扰作用,三、致畸作用机理,59,2020/5/31,除草剂