内科学-cushing综合征皮质醇增多症

第七篇内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,（Cushingssyndrome）武汉科技大学内科学教研室,林萱,1.掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2.病理生理要点、临床特征和治疗方法,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗,Cushingssyndrome皮质醇增多症(hypercortisolism)各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,定义,肾上腺解剖位置,肾上腺,肾上腺下极薄层断面,下丘脑-垂体肾上腺轴,肾上腺,糖皮质激素,肾上腺解剖与相应激素,盐皮质激素,球状带,束状带,性皮质激素,网状带,原发性醛固酮增多症Cushing综合征先天性肾上腺皮质增生症,髓质,肾上腺素去甲肾上腺素,嗜铬细胞瘤,库欣综合征临床类型：1.典型病例2.重型3.早期病例4.以并发症为主者5.周期性,临床表现,1脂质代谢紊乱向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的紫纹；毛细血管脆性增加易有皮下淤血；肌萎缩及无力；骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,2蛋白质代谢紊乱,外周组织糖利用减少肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性(类固醇性)糖尿病,3糖代谢紊乱,机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),4电解质紊乱,导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制,5心血管病变,6全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应，可有类偏狂,7对感染抵抗力下降免疫功能抑制抗体形成受阻中性粒细胞吞噬减弱,多血质：（RBC，WBC增多）淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少,8血液改变,机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软,9性腺功能障碍,库欣综合征临床表现,ACTH-非依赖性肾上腺瘤30.2%肾上腺癌2.7%小结节样增生2.7%大结节样增生1.4%ACTH-依赖性Cushings病53.4%异位ACTH综合征9.6%,各种类型的病因及临床特点,(1)依赖垂体ACTH的Cushing病库欣综合征中最常见(70%)好发年龄为2040岁女性多于男性(女:男=2:1),1、依赖ACTH的库欣综合征,ACTH,F,特征：垂体ACTH腺瘤双侧肾上腺增生分泌大量皮质醇,垂体微腺瘤,双侧肾上腺增生,库欣病（垂体瘤所致）,(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生,肿瘤组织病理特点:,垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,肿瘤组织功能特点:,垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生，由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起,分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型,(2)异位ACTH综合征,ACTH,F,EctopicACTH,异位ACTH综合征,特征垂体外肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生并分泌大量F以肺、胸腺和胰腺癌多见,TC,H,BC,双侧肾上腺增生,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生,常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤,神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤,(1)肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH的库欣综合征,显微镜:细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,(2)肾上腺皮质癌占Cushingssyndrome5%以下体积常100g，腺瘤直径5cm包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺临床症状重:高血压、低血钾(DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),ACTH,F,肾上腺肿瘤引起的Cushing综合征,特征不依赖ACTH而自主分泌大量F瘤外和对侧皮质萎缩,肾上腺腺瘤,肾上腺癌,(3)不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生,多为儿童库欣综合征表现或为家族性发病肾上腺多结节(多数直径0.5cm多为良性ACTH降低大剂量DXM抑制不明显,诊断步骤：（1）是否为库欣综合征（2）库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,临床表现,1.血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查：X线：骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT：双侧肾上腺增生或肿瘤MRI：垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加,右侧未见肾上腺摄取.右侧大块背景为肝脏显影,肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描(后位观)静脉注射放射性药物5天后照相,(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(g/dl)8Am：275+66nmol/L(165-441)4Pm129.6+52.4nmol/L(55-138)12N96.5+33.10nmol/L(55-138),3.糖皮质激素异常的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天,(2)24h尿游离皮质醇(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出,不受昼夜分泌节律影响，具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高连续3次正常,可排除库欣综合征,地塞米松（dexamethasone）抑制试验目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？作用强大(泼尼松40倍)而用量小代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定地塞米松D环已经16-甲基修饰，皮质醇抗体不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,目的：鉴别肥胖与库欣病方法：，连续2天测定试验口服地塞米松0.6q6h,0.75mgq8h，1mgqd前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到对照值50%以下，库欣综合征多数不能抑制到50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,目的：鉴别异位ACTH综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mgq6h,连续2天测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌，异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS皮质醇和可的松的四氢代谢产物正常：8.333.8mol/24h尿异常：55mol(20mg)/24h尿库欣:75mol(25mg)/24h尿,睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,b.24h尿17-KS(17-ketosteroid),4.血浆ACTH测定,ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别,正常值：8Am2.3118pmol/L(10.582pg/ml)4Pm1.716.7pmol/L(7.676pg/ml)12Mn08.7pmol/L(039.7pg/ml),一、Cushingsdisease治疗1.经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现,治疗,暂时性肾上腺功能不足的处理,手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg；第23天150mg；第45天100mg；第67天50mg；一周后,泼尼松510mg/d维持612个月；术后46个月ACTH分泌功能可恢复,2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)，激素替代治疗,3.垂体放疗：轻症或儿童成人有效率15%20%4.垂体大腺瘤：开颅手术5.药物治疗,1)溴隐停(bromocriptine)：库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停520mg/d2)血清素抑制剂赛庚啶用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程36月副作用：嗜睡、体重增加,5.药物治疗,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗:泼尼松2030mg/d,逐步减量,维持量2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月,三、不依赖ACTH的双侧肾上腺结节性增生,1.双侧肾上腺切除2.糖皮质激素替代治疗,四、异位ACTH综合征1.治疗原发性肿瘤2.不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂美替拉酮(metopyronetest,metyrapone)氨鲁米特(aminoglutethimide)米托坦(0,p-DDD)酮康唑（Ketoconazole）,Cushingsdisease进行垂体或肾上腺手术前后