反转录病毒 HIV.ppt

案例1,患者，男，24岁，有一同性伴侣3最近半年疲倦，持久性腹泻，体重明显减轻，持续淋巴结肿大、盗汗和多汗，近2周出现全身肌痛，低热，体温37.438.7，关节痛，口腔毛样白斑，皮肤散在疱疹，未进行过任何治疗。血常规检查，WBC4109/L。中性粒细胞百分比（NEU):65%,淋巴细胞百分比（LEM):25%,CD4+T250106/L。X线肺部检查可见间质性肺纹理增强，未见明显结核病灶。,思考题,本例可能是什么疾病？为什么？应做哪些病原学检查进一步确定诊断？如何防治疾病传播？,反转录病毒,Retroviruses,提纲,反转录病毒的共同特性和分类人类免疫缺陷病毒（HIV)（重点）流行病学生物学性状致病性与免疫性微生物学检查防治原则,反转录病毒的共同特性,属于反转录病毒科。球形，有包膜基因组为两条相同的正链RNA。含有反转录酶以RNA为模板合成DNA，整合于宿主细胞染色体中，形成前病毒(provirus)有些成员能引起肿瘤,分类,反转录病毒科分7个属，其中3个属的成员能感染人类慢病毒属：人类免疫缺陷病毒(HIV)人嗜T淋巴细胞病毒-牛白血病病毒属：HTLV-I泡沫病毒属：人泡沫病毒,第一节人类免疫缺陷病毒,HumanImmunodeficiencyVirus,提纲,流行病学生物学性状形态结构基因组及其编码蛋白：重点：gp120,gp41病毒的复制：重点：受体，前病毒型别与抗原变异：重点：高度变异性,致病性与免疫性传染源与传播途径（掌握）致病机制：重点：主要靶细胞临床表现：分4期免疫性微生物学检查：筛查和确认的实验防治原则：药物的分类和HAART,发现历史,1981年6月,美国CDC首次报道了5例不明原因卡氏肺孢菌肺炎病例，均为同性恋者。这些病例后被称为AIDS1983年和1984年从AIDS患者分离到病毒1986年正式命名为HIV,巴尔西诺西,蒙塔尼,现状,全世界HIV感染者超过4,000万。最严重地区：非洲，亚洲。中国：HIV感染人数估计约为7084万，70%并不知道自己已经感染。AIDS患者约为8万。,中国HIV流行,中国1985年报告第一例艾滋病病人，随后的流行过程可分为三个阶段。第一阶段(19851988):国外病例输入期。第二阶段(19891993):播散期,云南吸毒人群。第三阶段(1994现在):增长期。,2007,中国艾滋病分布地图,一、生物学性状,1.形态结构,包膜蛋白gp120：表面刺突，与细胞表面受体结合gp41：跨膜蛋白，促进病毒包膜与细胞膜的融合基质蛋白P17衣壳蛋白P24核心：+ssRNA二聚体逆转录酶整合酶核衣壳蛋白P7其他病毒蛋白：蛋白酶，等,基质蛋白,包膜蛋白,衣壳蛋白,2.基因组及其编码蛋白,三个结构基因gag：编码核心蛋白,p24pol：编码病毒复制所需的酶类env：编码包膜蛋白，gp120,gp41六个调节基因tat：调节基因转录rev：调节蛋白表达nef,vif,vpr,vpu,gag,env,pol,3.复制,1.吸附受体:细胞表面的CD4分子共受体：CCR5、CXCR4、新发现受体：整合素47（2008-2-10NatureImmunology）,生物合成,病毒RNA,水解,DNA-,RNA+,DNA双链,整合酶,宿主细胞染色体,前病毒,病毒RNA,病毒蛋白质,逆转录酶,RNA酶H,+,NewcopiesofHIVbudfromthesurfaceofaninfectedHelperTcellNewEnglandJouralofMedicine339:32.,4.分型与变异,1.HIV-I：世界各地主要流行M组：包括绝大部分流行于世界各地的病毒株分11个亚型（AK)。B和C亚型为主要流行株N组O组2.HIV-II：主要流行在非洲西部地区,HIV的变异,HIV的反转录酶介导的DNA合成突变率高达10-4高突变率病毒快速进化逃避机体免疫，产生耐药性,培养特性,细胞培养：CD4+T细胞、巨噬细胞动物模型：恒河猴及黑猩猩,抵抗力,对理化因素抵抗力较弱。2022存活15天10020min灭活冻干的血制品：68加热72h灭活对一般消毒剂敏感,二、致病性与免疫性,感染源：AIDS患者，HIV无症状携带者传播途径：a.性接触b.接触污染的血液及血制品传播c.母婴传播：经胎盘，产道及哺乳等,研究资料表明:性接触是世界范围内最主要的途径(我国为7.2%)1.同性性接触是男性同性恋者主要传播途径2.异性性接触:女性比男性更易感染HIV男传女是女传男的24倍性病等增加感染的危险性,静脉注射吸毒:我国HIV感染主要途径母婴传播:未采取任何干预措施，母婴传播水平为34.78%规范应用抗逆转录病毒药物和采取人工喂养措施，母婴传播率降低为4.48%,接触病人各种体液感染可能性,高HIV感染危险低HIV感染危险血液，精液唾液胸水，腹水，脑脊液痰液羊水泪液组织汗液阴道分泌物尿脓液粪便,一次接触感染HIV的可能性,输血90%围产期30%性交0.1%-1%医务人员偶然刺伤0.5%,致病机制,主要靶细胞：CD4+T淋巴细胞、单核-巨噬细胞,皮肤的Langerhans细胞、淋巴结的滤泡树突状细胞、脑小胶质细胞等。,HIV的感染过程,潜伏期：210年属于慢发病毒感染典型的病程演变分为4期：急性感染期无症状期AIDS相关综合征免疫缺陷期,蓝色线条：CD4+细胞数红色线条：HIVRNA拷贝数,1.急性期,时间：感染后的13周内症状：发热、疲乏、头痛、关节痛和淋巴结肿大，一般症状持续314日后自然消失。急性期症状个体差异很大，如果急性期症状重、持续时间长，进展到艾滋病期的时间就快病毒：大量复制，扩散，引起病毒血症。CD4+细胞：一过性减少(湖北地区正常值：68121/mm3)免疫反应：24周起抗体和CTL出现。,2.无症状潜伏期,时间：急性期后，可持续210年或更长。症状：几乎没有症状病毒：维持在相对低水平CD4+细胞：以每年60个/mm3的速度下降免疫反应：机体对HIV的免疫力形成，但不能彻底清除病毒。HIV-Ab（+）,3.AIDS相关综合征,低热，盗汗，全身倦怠，体重下降，淋巴结肿大，肝脾肿大逐渐加重,4.免疫缺陷期或艾滋病期,症状：免疫缺陷：各种机会性病原体感染、肿瘤、其它疾病，如慢性淋巴性间质性肺炎等。病毒：血液中病毒CD4+细胞：，200/mm3免疫反应：免疫缺陷特异的CTL下降；B细胞功能受影响，抗体滴度下降,各种机会性感染,真菌感染：卡氏肺孢菌肺炎:最常见白色念珠菌口腔炎，新型隐球菌脑膜炎，细菌性感染：结核病：HIV感染的第一位死因肠道感染病毒感染：巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹寄生虫感染：鼠弓形体脑病隐孢子虫腹泻,白假丝酵母菌感染,卡氏肺胞菌肺炎Pneumocystiscariniipneumonia,卡氏肺胞菌Pneumocystiscarinii,AIDS合并肿瘤,最常见：卡波济肉瘤HHV8（多发性特发性出血性肉瘤）非霍杰金淋巴瘤EBV,KaposisSarcoma（多发性特发性出血性肉瘤）,HIV感染的免疫应答,（1）体液免疫：机体可产生高滴度的抗HIV多种蛋白的抗体。中和抗体，主要针对gp120和gp41的膜外段病毒通过变异，以及遮蔽上述抗原表位的方式来逃避免疫（2）细胞免疫机体能产生针对所有HIV编码蛋白的CTL出现最高的是包膜蛋白特异的CTL（3）其他干扰素及其他细胞因子趋化因子,HIV感染所致免疫损害,细胞免疫功能低下：CD4+细胞减少和功能障碍B细胞功能障碍巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞功能异常,CD4+细胞水平越低下，预示着免疫水平越低下,发生机会性感染的几率越高,患者的死亡率越高。CD4+细胞计数：检测AIDS进程的标记监测患者出现机会性感染和死亡率的重要参数。200个mm3时，1年后发生机会性感染的频率是33，2年后发生机会性感染的频率是58。,三、微生物学检查法,1.抗体检测（最常用方法）ELISA阳性者重复ELISA仍然阳性蛋白印迹试验（确证试验）结果不确定者过一个多月后再次取样检测2.检测病毒及其组分（1）病毒分离（2）测定病毒抗原（核心蛋白P24）（3）测定病毒核酸,HIV窗口期,从受到HIV感染,到体内产生出HIV抗体，这一段时间称为窗口期。在窗口期内，HIV感染者的血液检测查不到HIV抗体，结果呈阴性。窗口期的长短个体有差异,一般2周到3个月，我国目前各疾病控制中心普遍认可的窗口期是3个月。窗口期同样具有传染性。,四、防治原则,防治艾滋病的复杂性在于HIV的高变异性。尚无有效疫苗。,艾滋病疫苗研究进展,传统疫苗灭活疫苗减毒活疫苗新型疫苗合成多肽疫苗基因工程疫苗蛋白亚单位疫苗病毒样颗粒疫苗DNA疫苗活载体疫苗,一般预防：广泛宣传教育，普及预防知识。建立HIV感染临床监测系统，掌握流行动态。严格筛选供血员，杜绝非法采血，确保输血、血制品安全。杜绝吸毒、性乱。,宣传教育联合国艾滋病毒与艾滋病联合规划署确定每年12月1日为世界爱滋病日,抵制毒品，坚持戒毒。不与他人，特别是静脉吸毒者共用针头、针管、纱布、药棉等用具。不轻易接受输血和血制品避免共用有可能刺破皮肤的用具，如牙刷、牙钻、指甲钳、剃须刀、纹身针、穿耳针等。,避免血液传播,避免性传播,避免不洁性行为。正确使用质量合格的安全套。患有性病时要及时到正规医疗机构检查咨询和治疗。,预防艾滋病,对爱人忠贞,用清洁的针具,正确使用安全套,加强血液管理避免血液感染,抗病毒药物治疗,反转录酶抑制剂:（1）核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）（2）非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）2.蛋白酶抑制剂（PI）3.融合抑制剂,（1）核苷类反转录酶抑制剂,（1）核苷类反转录酶抑制剂通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制。齐多夫定(AZT)是第1个上市的抗AIDS的药，也是临床治疗AIDS的首选药。拉米夫定,（2）非核苷类反转录酶抑制剂,与核苷类似物不同，作用于逆转录酶本身奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)依法韦司(Efavirens),蛋白酶抑制剂(PI),能抑制蛋白酶的功能,使新产生的病毒不成熟沙奎那韦茚地那韦利托那韦,融合抑制剂,抑制病毒