大疱性皮肤病 2

大疱性皮肤病,武汉市第一医院皮肤科陈柳青,皮肤大疱性疾病的分类,表皮内疱病天疱疮疱疹样天疱疮家族性慢性良性天疱疮（Hailey-Hailey病）表皮下疱病大疱性类天疱疮疱疹样皮炎瘢痕性类天疱疮线状IgA大疱性皮病获得性大疱表皮松解症妊娠疱疹,天疱疮(Pemphigus),流行病学,男女患病情况相等平均发病年龄：50-60岁,病因,不明确可能因素：药物、感染、遗传等,发病机理,是一种自身免疫性疾病血循环中存在天疱疮抗体，滴度与临床活动性相平表皮棘细胞间免疫球蛋白（天疱疮抗体）沉积寻常型天疱疮母亲产下的新生儿可出现一过性的疾病血液透析清除循环抗体可使病情缓解皮内注射天疱疮抗体可制造天疱疮动物模型天疱疮抗体可诱导培养人皮肤片棘细胞间松解免疫抑制剂治疗有效,机制,自身抗体特异性沉积在表皮棘细胞间大量免疫球蛋白沉积产生的直接作用纤维蛋白溶酶原激活补体的激活破坏细胞-细胞间结合蛋白质天疱疮患者血清中也可检出抗胆碱能受体或膜联蛋白样分子的IgG抗体,天疱疮靶抗原,水疱位置的解释桥粒芯蛋白补偿理论,Dsg1表皮全层，浅部密度更大，黏膜全层，表达水平低Dsg3表皮的下部，黏膜全层，表达水平高当Dsg1和Dsg3共同表达于同一细胞时，互相补偿对方的功能不足仅有Dsg1抗体-影响Dsg1的功能-水疱仅出现在表皮的浅层-表皮深层和黏膜Dsg3补偿了Dsg1功能-表皮浅层水疱仅有Dsg3抗体-影响Dsg3的功能-因为Dsg1的补偿-表皮不出现水疱-黏膜低表达-Dsg1不能补偿-黏膜出现水疱同时有Dsg1和Dsg3时，黏膜和皮肤都出现水疱,分型,寻常型天疱疮（PemphigusVulgaris，PV）增殖型天疱疮（PemphigusVegetans）落叶型天疱疮（PemphigusFoliaceus，PF）红斑型天疱疮（PemphigusErythematosus）疱疹样天疱疮副肿瘤性天疱疮药物诱发的天疱疮IgA天疱疮,临床表现,寻常型天疱疮,在外观正常皮肤粘膜或红斑基础上出现大疱疱壁松弛，容易破溃结痂皮损愈合后不留疤痕尼氏征（Nikolskysign）阳性,病程：迁延、反复发作，长期不愈症状：自觉皮损部位瘙痒、灼痛全身表现：发热、不适、组织液丢失水电平衡紊乱、消耗,累及部位：全身各部位，以头面部、躯干与四肢近端为突出,50%累及口、鼻、眼、外生殖器、肛门等部位粘膜,尼氏征阳性在水疱上挤压，疱内液体向周边渗透牵拉破溃之疱壁，周围表皮进一步剥脱外观正常皮肤用力摩擦可剥脱,增殖型天疱疮,寻常型天疱疮侵犯皱摺部位皮肤的特殊表现临床特点：好发生在脂溢部位头面部、腋下、肚脐窝、胸背部、外阴与腹股沟皮损特点：疱壁极薄，早期为脓疱而非水疱，容易破溃，形成糜烂面和乳头状增生舌面出现脑回状改变两个亚型：严重的Neumann型和轻微的Hallopeau型寻常型天疱疮皮损偶可见到增殖性反应,落叶型天疱疮,临床特点：疱壁极薄，容易破溃常见红斑和糜烂面上结痂、脱屑尼氏征阳性好发于头面部、躯干，逐渐扩大到全身口腔粘膜损害较少，易累及毛发、甲,红斑型天疱疮,临床特点：好发部位：头部、面部前额、两颊、耳壳，上胸部、腋窝。四肢较少皮损特点：类似红斑狼疮，红斑上有脂性鳞屑、结痂类似银屑病,IgA天疱疮,临床特点临床分为两型：SPD和IEN型好发部位：腋下和腹股沟皮损特点：表现为松弛型水疱或脓疱，出现在红斑或正常皮肤上，脓疱有融合趋势黏膜受累罕见，常瘙痒,疱疹样天疱疮,皮损好发躯干及四肢近端，表现为环状或多环状水肿性红斑基础上出现丘疱疹或张力性水疱，尼氏征阴性，瘙痒明显。无粘膜受累。,副肿瘤性天疱疮,PNP临床特点之一反复发作、广泛严重的黏膜损害,PNP临床特点之二多形性皮肤损害,PNP临床特点之二多形性皮肤损害,伴随肿瘤：淋巴系统肿瘤任何年龄均可发病。无性别差异；皮肤损害三大特点1.粘膜损害突出：广泛的糜烂、较多的分泌物、充血明显、疼痛难忍，进食困难。2.皮肤粘膜上扁平苔藓样的损害：躯干、四肢曲侧泛发紫红色斑丘疹3.皮疹多形：四肢远端多形红斑样皮疹、掌跖大片状红斑以及红斑水疱，尼氏征阳性,副肿瘤天疱疮相关的肿瘤,药物诱发的天疱疮,可以不通过抗体诱发棘层松解，最常见青霉胺和卡托普利，都含有巯基发生落叶型天疱疮比寻常型常见停药后可缓解,组织病理,寻常型天疱疮表皮内基底细胞上形成裂隙与水疱，仅留一层基底细胞水疱内见棘层松解细胞，疱底可见“绒毛”真皮上部嗜酸性细胞与嗜中性白细胞浸润,增殖型天疱疮,落叶型天疱疮水疱发生在颗粒层及其下方，形成棘细胞松解、裂隙与大疱陈旧皮损角化过度、角化不全、棘层肥厚、乳头瘤样增生颗粒层内棘细胞松解形成角化不良的谷粒细胞真皮内嗜酸性白细胞较多的炎症细胞浸润,副肿瘤天疱疮,PNP皮肤组织病理特点,直接免疫荧光,早期未形成水疱的皮损取材棘细胞之间可见免疫球蛋白沉积主要是IgG，少数为IgM和IgA可以有补体C3沉积,实验室特点,DIF最可靠和敏感（表皮棘细胞间IgG和C3沉积，面部红斑BMZ存在IgG和C3线状沉积）IIF猴食管、豚鼠食管、正常人皮肤（血清中存在天疱疮抗体）免疫沉淀免疫印迹抗原分子量ELISADsg1和Dsg3抗核抗体,间接免疫荧光,底物：兔唇、猴食道上皮、正常人皮肤大部分活动期患者血液循环中存在自身抗体主要是IgG，个别为IgM，IgA抗体滴度与病情活动的严重程度具有相关性。,PNP免疫学特点之一,以鼠膀胱为底物行间接免疫荧光（IIF）可见患者血清IgG抗体在上皮细胞间沉积,PNP免疫学特点之二,免疫印迹显示患者血清可以识别表皮中分子量分别为250、230、210、190和170kD的几种抗原成分。,鉴别诊断,寻常型天疱疮鉴别诊断仅有口腔：急性疱疹样口腔炎、阿弗他口炎、多形红斑或S-T综合征、扁平苔藓、SLE和瘢痕性类天疱疮皮肤损害：BP、线状IgA大疱性皮病、多形红斑、Hailey-Hailey病和Grovers病,落叶型天疱疮鉴别诊断其它类型的天疱疮大疱性脓疱疮角层下脓疱性皮病线状IgA大疱性皮病脂溢性皮炎,红斑型天疱疮鉴别诊断脂溢性皮炎红斑狼疮银屑病,副肿瘤型天疱疮鉴别诊断其它类型天疱疮，严重、难治、发展到唇红的口腔炎是鉴别本病与其它天疱疮的关键瘢痕性类天疱疮多形红斑或S-T综合征LPGVHD持续HSV感染或其它病毒感染化疗引起的口腔炎（自限性7-14天）,诊断金标准：证明组合的IgG抗体，即通过免疫沉淀或免疫印迹检测抗斑蛋白抗体，通过ELISA检测桥粒芯蛋白抗体,IgA天疱疮鉴别角层下脓疱性皮病落叶型天疱疮大疱性脓疱疮疱疹样皮炎脓疱型银屑病DIF提示IgA抗体,疱疹样天疱疮鉴别诊断疱疹样皮炎线状IgA皮病多形红斑类天疱疮,治疗,治疗,首选治疗糖皮质激素根据病情的严重程度选择剂量起始剂量泼尼松1mg/公斤体重日病情未控制按50%幅度加量，直至控制病情病情平稳2周后逐渐减量常用药物：强的松与强的松龙：口服氢化可的松：用于急性期迅速控制病情甲基强的松龙：口服或静脉给药,糖皮质激素,最佳起始剂量轻度0.5-1mg/kg.d，中度1-1.5mg/kg.d重度2mg/kg.d或者病情较轻的4060mg/d，病情较重的80100mg/d。若5-7天没反应，则加50100。,激素的减量：无新发皮损，原皮损干燥结痂，维持2周可减量，初始量较大时可10-15减量，每月减10mg，后期每月减5。,糖皮质激素冲击治疗：控制量100mg/d即可考虑用甲强龙2501000mg/d冲击治疗，或相当的地塞米松100-150mg/d，3-5天，2周重复1次。中等量甲强龙连续冲击三天也可5：3：2或3：2：1。,次选治疗主要选用的免疫抑制性药物硫唑嘌呤：50mg，每日23次。吗替麦考酚酯（MycophenolateMofetil）:2g/日其它免疫抑制性药物环磷酰胺：200mg，隔日一次，静脉注射。氨甲喋呤：10-25mg，iv，每周一次。雷公藤多甙：20mg，每日3次。环孢素A：,使用免疫抑制剂的指针：单独使用较大剂量糖皮质激素不能够控制病情，增加剂量受限存在长时间应用大剂量使用激素的禁忌症，如近期感染、严重的糖尿病、高血压等使用激素病情得到控制，但是需要很高的维持剂量，减量困难。,辅助药物,硫唑嘌呤环磷酰胺麦考酚脂MTX金制剂四环素和烟酰胺环孢素氨苯砜苯丁酸氮芥,硫唑嘌呤是较常用的辅助用药，起效忙，多联合激素使用，只在轻度患者单独使用。剂量1-3mg/kg/d，根据TPMT的活性进行剂量调整TPMT活性很低时最好不用，或TPMT活性低时，剂量减少，0.5mg/kgTPMT活性很高时，剂量要上调至3.5-4mg/kg,环磷酰胺口服法50200mg/d可以作为硫唑嘌呤的替代选择联合地塞米松或甲基强的松龙的冲击治疗地塞米松100mg或甲强龙500-1000mgCTX500mg每月1次，冲击间期CTX50mg/d，止到皮损消退，再巩固6次，1年后不复发则停药，63完全好转，但是有62的育龄期妇女出现闭经，还有出血性膀胱炎和垂体肾上腺轴被抑制。推荐用于严重的、顽固的PV。,麦考酚脂（骁悉）22.5g/d，12例CS/AZA复发的患者，11例出现好转，强的松用量从2mg/kg/d减至5mg/d，IIF滴度下降，8周开始皮损消退。推荐用于顽固的PV，或AZA和CTX不能用的PV，并可能替代其它药。,金制剂肌注，开始剂量50mg/w，IIF滴度下降。样本量最大的临床观察，15-44%缓解，强的松从开始的55mg降至9mg。,MTX60年代和70年代早期报告的死亡率较高，但用量也较大125-420mg/w。现在报告的死亡率和有效率均较高，6月内CS全部停用。,环孢素早期有少量有效的报道，环孢素5mg/kg/d，,四环素烟酰胺NAA1.5g+四环素2g/d，少数患者单用有效，但推荐与CS联合使用。美满霉素50-200mg/d也有效。推荐在轻型PV可作为辅助治疗药物。,IVIG,剂量和用法1.2-2g/kg总量，分为35d静滴，每24w重复1次。可以作为难治的、常规治疗失败PV的维持和辅助用药。,血浆置换,一般不做常规使用，联合CS和免疫抑制剂使用，后者是为避免自身抗体反跳。,体外光化学疗法（ECP）,小样本报道ECP治疗顽固的PV有效，2个周期/2-4w，最少2个周期，IIF滴度下降并且强的松和免疫抑制剂的剂量逐渐减少。推荐用于常规治疗失败、难治的PV。,其它免疫调节剂,Rituximab(人源性CD20的单克隆抗体，美罗华）375mg/m2.主要副作用是感染,外用治疗,强效激素避免外伤和预防用抗真菌和细菌的药物表皮生长因子,局部治疗清洁治疗：1：8000高锰酸钾溶液泡浴，清除分泌物、结痂及微生物使用扑粉、膏剂、油剂等保护皮肤和口腔、眼睛、外阴等粘膜防治感染红斑或无明显感染者可用糖皮质激素制剂，顽固者皮损内注射。口腔粘膜损害者宜进软食，用3%硼酸液或多贝尔漱口，外涂2.5%金霉素甘油或碘甘油。,并发症的治疗主要为使用大剂量激素引起的并发症感染：肺部感染，皮肤感染类固醇糖尿病类固醇性高血压消化性溃疡与消化到出血精神症状,其它治疗辅助用药：补充钙、钾等电解质，纠正水、电解质紊乱补充蛋白质、维生素及热量病情控制后定期随诊，调整药物剂量，及时控制合并症与并发症,随访,最小激素量维持治疗，偶尔的新发水疱可以接受；缓慢减量停药长时间的病情缓解可以考虑停药DIF(+)44%，DIF(-)13-27%；IIF(+)57，IIF(-)24。,家族性慢性良性天疱疮,familialbenignchronicpemphigus又名Hailey(海力)病，为常染色体显性遗传病。染色体3q上基因突变，70%有家族史。临床特征:皮肤皱褶部位反复出现水疱、糜烂、结痂。,Hailey(海力)病,Hailey(海力)病,Hailey(海力)病,Hailey(海力)病,Hailey(海力)病,临床表现,1030岁青壮年最多见。皮损好发颈、腋窝、腹股沟，其次为肛周、乳房下、肘窝和躯干，对称分布，粘膜受累少。红斑或正常皮肤出现松驰性水疱和大疱，疱壁薄易破，尼氏征阳性。疱破残留糜烂面和结痂。皮疹中央愈合留色素沉着，周边出现新皮疹，可见颗粒状增生物。自觉瘙痒和烧灼感。,组织病理:基底层上方裂隙或水疱，棘层松解细胞部分粘连似倒塌的砖墙，具特征性。免疫荧光阴性。治疗:全身用抗生素、氨本砜、泼尼松、甲氨蝶呤。局部外用含抗生素的皮质类固醇激素或放射治疗,Hailey(海力)病-似倒塌的砖墙,诊断,青春期发病皮损主要分布颈、腋窝、脐周、腹股沟、外阴、会阴、肛周、股内侧、腘窝等容易摩擦的部位基本损害是成群小疱或大疱在外观正常的皮肤上或红斑上发生，疱液早期澄清，很快浑浊，破裂后留下糜烂和结痂，中心渐愈，周边又出现新皮疹，而呈环形，也可呈扁平柔软、湿润增殖面，有腥臭。水疱尼氏征阳性，也可以阴性病变附近淋巴结可以肿大或疼痛，一般没有全身症状。病程长，预后良好。,治疗,抗生素对多数患者有效，可选用四环素、美满霉素和红霉素。皮质类固醇口服慎用。放射治疗，X线、境界线盒放射性核素均能治疗本病。手术，皮损局限的可以手术切除后植皮。维甲酸类药物有效，但是停药可能复发外用药：卡泊三醇、他卡西醇、糖皮质激素、保持局部干燥很重要。,皮肤大疱性疾病的分类,表皮内疱病天疱疮疱疹样天疱疮家族性慢性良性天疱疮（Hailey-Hailey病）表皮下疱病大疱性类天疱疮疱疹样皮炎瘢痕性类天疱疮线状IgA大疱性皮病获得性大疱表皮松解症妊娠疱疹,表皮下免疫性大疱性疾病抗原,大疱性类天疱疮,发病机制：皮肤基底带的类天疱疮抗原性质改变机体免疫细胞激活并产生抗基底带抗体形成的抗原-抗体复合物，激活补体介质释放、细胞趋化、细胞溶酶体酶释放等基底膜带中连接表皮与真皮的结构受破坏,病因与发病机理,临床特点,非大疱期BP的表现多形性：仅表现为轻微或严重的瘙痒，或伴表皮剥脱、湿疹样、丘疹和/或荨麻疹样的皮损,大疱期正常皮肤粘膜或红斑上大疱形成，疱壁紧张，尼氏征（Nikolskysign）阴性皮损主要分布在四肢、腋下、腰际、下腹部等屈侧面，严重时可以泛发全身，并累及口、鼻部位粘膜病情迁延，反复发作，长期不愈多发生在老年患者自觉皮损处瘙痒，可伴有发热、不适等全身症状。,临床变异型局限性（胫前区、孔口周围、放射区或限于瘫痪肢体掌跖部（出汗不良型）成簇的小疱（小疱型）结节性痒疹（结节型类天）红皮病（红皮病型）,大疱性类天疱疮：疱壁紧张性大疱，尼氏征阴性可见血疱,辅助检查病理组织学检查：表皮下大疱形成，真皮内嗜酸性粒细胞浸润。直接免疫荧光检查：IgG或C3沿皮肤基底带沉积，部分患者有IgM、IgA，IgE和IgD线状沉积。间接免疫荧光检查：部分患者循环中检测到抗基底膜IgG抗体，少数患者为IgE或IgA。抗体滴度与病情严重程度不成正比。,类天疱疮：表皮下大疱，内有嗜酸细胞浸润,类天疱疮：皮肤基底膜带IgG沉积,鉴别诊断,瘢痕性类天疱疮获得性大疱表皮松解症妊娠疱疹线状IgA大疱性皮病大疱性红斑狼疮等,治疗,首选治疗糖皮质激素：根据病情的严重程度选择剂量，个体差异较大，其始剂量0.51mg/公斤体重日根据病情需要递增剂量，直至控制病情病情控制后逐渐减少剂量。氨苯砜（DDS）：50mg，每日23次。局部治疗与并发症的治疗：与“天疱疮”相似,次选治疗磺胺吡啶：100mg200mg，每日3次。免疫抑制药物：参见“天疱疮”节。,疱疹样皮炎(dermatitisherptiformis),是一种自身免疫性慢性丘疹水疱性疾病。好发于青年人，皮损多形性，如红斑、风团、丘疹、水疱、大疱等，以水疱为，伴剧烈瘙痒。免疫荧光显示真皮乳头上部颗粒状IgA沉积。,病因病机:与谷胶敏感性肠病相关的免疫介导性疾病。多见于HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DQW2阳性患者。8090%患者真皮乳头IgA和C3呈颗粒状沉积。20%患者腹泻，服无谷胶饮食后腹泻减轻。,临床表现,中青年，皮损呈多形性，常有红斑、丘疹、风团、水疱、血疱，以水疱最为突出，偶见大疱。水疱常集簇成群，呈环形、排列，疱壁厚，不易破裂，尼氏征阴性，愈后留色素沉着。皮损常对称分布于四肢伸侧，常伴剧痒，有时烧灼和刺痛感。口服含碘、溴药物可加重皮疹。60%有肠道病变，20-30%表现为腹胀、腹泻和吸收不良。食用含谷胶食物使皮肤及肠道病变加重。,疱疹样皮炎,疱疹样皮炎,疱疹样皮炎,疱疹样皮炎,病理检查,实验室检查:嗜酸性粒细胞，血清IgA，90%有谷敏感性肠病患者有IgA抗肌内膜抗体、1/3有抗网状纤维抗体、2/3有抗麦胶蛋白抗体。组织病理:表皮下大疱。疱内及真皮乳头顶部见中性粒细胞聚集并形成微脓肿。免疫病理:80%真皮乳头上部颗粒状IgA、C3沉积，为本病的特征，偶见IgM和IgG沉积。,诊断,中青年，以水疱为主的多形性皮损，伴剧烈瘙痒。多形性皮损分布于四肢伸侧，尼氏征阴性。病程较长，反复发作。组织病理示表皮下水疱，疱内及真皮乳头部有嗜中性粒细胞浸润。免疫病理示真皮乳头处有颗粒状IgA沉积。,治疗,避免进食含谷胶食物及含碘、溴药物。氨苯砜(DDS)是治疗首选，100150mg/d。皮质激素、磺胺嘧啶、四环素。局部以止痒、消炎，预防感染。,线状IgA型大疱性皮肤病,好发儿童、成人。皮疹呈多形性，环形或半环形排列的紧张性水疱、大疱最具特征性，但尼氏征阴性。组织病理表皮下水疱。免疫荧光IgA线状沉积于基底膜带最具诊断价值。,线状IgA型大疱性皮肤病,线状IgA型大疱性皮肤病,DIF：基底膜带IgA+呈线状沉积，IgM+，IgG、C3-,直接免疫荧光检查,诊断,儿童或成人发病，皮损和组织病理改变类似疱疹样皮炎或大疱性类天疱疮。直接免疫荧光检查发现沿表皮基膜带有均质型线状IgA沉积，部分患者有IgA循环抗基膜带抗体,治疗,氨苯砜(DDS)是治疗首选，100150mg/d，儿童每日2mg/kg，1-2周后病情改善，减量维持。严重者用泼尼松口服，成人每日30-40mg，儿童每日0.5-1mg/kg。局部以止痒、消炎，预防感染。,获得性大疱性表皮松解症（EBA）,现认为该症可能系自身免疫性疾病。DIF检查：EBA有IgG及C3呈线状沉积。EBA应注意与BP相鉴别，可用IM氯化钠液分离真表皮，以此作底物用IIF法检查EBA和BP病人的血清，EBA病人的BMZ抗体沉积于真皮侧，而BP病人的BMZ抗体沉积于表皮侧。此外EBA与BP的鉴别还可通过电镜、免疫电镜及抗原分子量分析等进行，二者的区别见表17-2。,左图：手背有明显的粟丘疹；右图：指关节上有出血性大疱和瘢痕。,a：DIF示IgG线状沉