帕金森病的神经保护治疗VIP

帕金森病的神经保护治疗NeuroprotectionTherapyinParkinsonsDisease,安徽中医药大学神经病学研究所王训,内容,PD的概述ParkinsonsDisease的病理生理学ManagementofParkinsonsDisease基于PD病理机制的神经保护策略PD的神经保护疗法PD目前使用神经保护剂的疗效PD神经保护疗法的非药物策略PD神经保护疗法的发展PD神经保护疗法的临床试验PD神经保护疗法的评估PD神经保护疗法的的现状和未来,一.PD的概述,ParkinsonsDisease的病理生理学ManagementofParkinsonsDisease基于PD病理机制的神经保护策略,Parkinsonsdisease(PD)is第二大neurodegenerativedisorder在全球65岁以上人群(BertramandTanzi2005).PD的主要神经功能损害：由于黑质致密部(SNc)的DA神经元缺失纹状体(DA)功能缺损运动障碍(likeakinesia,rigidity,restingtremorandposturalinstability)(DiMonteetal.2000;Meissneretal.2011;Obesoetal.2004,2010;SchapiraandJenner2011;Wichmannetal.2011;Wullneretal.1994).Inaddition,DA和其他神经递质变性非运动症状：认知障碍(e.g.,mildtoseverememoryimpairment),情绪改变(e.g.,depression,apathyandanxiety),睡眠紊乱(e.g.,insomnia,hypersomnia,rapideyemovementsleepbehaviordisorder,sleepapnea),自主神经障碍(e.g.,bladderdisturbances,orthostatichypotension,sweating),感觉症状(e.g.,pain,visualandolfactorydeficits,paresthesia)and胃肠功能失调(e.g.,constipation,nausea,dysphagia)(Barone2010;Bastideetal.2015;BohnenandAlbin2011;Huotetal.2013;Schaefferetal.2014).,PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinsonsDisease.NeuropsycholRev.2015.,90%ofPD散发型,withriskfactorssuchasage,drugabuse,andgene-environmentinteractionsknowntocontributetothisformofPD(BlesaandPrzedborski2014;Hirschetal.2013;TerziogluandGalter2008;Valadasetal.2015).10%ofPD家族型linkedtogeneticmutations(BlesaandPrzedborski2014;Hirschetal.2013;TerziogluandGalter2008;Valadasetal.2015).Interestingly,基因组学的关联研究已经表明，一些家族性PD的关联基因也可能是散发型PD的危险因素(LesageandBrice2009).这些研究+家族性与散发性PD的很强相似性，说明PD受损的途径可能是相似的或重叠的。几十年来，PD的病理研究重点在黑质-纹状体DA能通路的神经退变运动症状.However,PD是一种异质性疾病，影响多种神经递质系统和多种脑环路患者的运动和非运动症状；事实上，过去的十年已明确5-HT，NA，Glu，-GABA，和Choline能系统已参与其中.(Barone2010;Bastideetal.2015;Huotetal.2013).,PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinsonsDisease.NeuropsycholRev.2015.,目前的治疗方案，重点采用DA替代疗法增加DA传输和平衡-治疗DA能神经元变性引起的运动障碍。然而，这种策略会导致不同的副作用，如运动波动、异常不自主运动或L-dopa诱导的运动障碍(LIDs).鉴于PD患病率日益增加，而可用治疗方法有限，继续研究关注于揭示帕金森病的分子缺陷，以开发新的靶向治疗。,PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinsonsDisease.NeuropsycholRev.2015.,Sources:1E.R.Dorseyetal.,“ProjectedNumberofPeoplewithParkinsonsDiseaseintheMostPopulousNations,2005Through2030,”Neurology,2007;2J.Talan,“ParkinsonsisontheRise,”Newsday,2007.,Parkinsonscostssociety$27billionperyearinmedicalbillsandlostwages;worldwide,projectedcasesofParkinsonswillmorethandoubleby20301,Theanswer,accordingtothestudysauthor,willcomefrommoreresearchandnewtreatmentsthatprotectagainstParkinsons,orslowitscourse.2Newsday,ProjectedIncreaseinPrevalenceofParkinsonsDisease,“,“,Population(inmillions),Year,NeedforNewTreatments:ParkinsonsDisease,PD发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与,VariousfactorsintheetiologyofthisdiseasearelistedinTable7.1.Thoserelevanttoneuroprotectionwillbediscussedinthefollowingsections.,JainPharmaBiotech,K.K.Jain,NeuroprotectioninParkinsonsDisease.TheHandbookofNeuroprotection,Springer,LLC2011,AdiagramdepictingpossiblepathogeniceventsinPD.AhypotheticalseriesofmoleculareventslikelycontributingtoPDpathogenesisisdiagrammed.Potentialsitesofactionbytheneuroprotectiveagentsusedinthisstudyareindicated.,BMCNeuroscience2009,10:109doi:10.1186/1471-2202-10-109,PathophysiologyofParkinsonsDisease,帕金森病的治疗干预可分为四大类：对症治疗-减少或掩饰症状和体征神经保护疗法-延缓或阻止潜在的病理过程神经修复治疗策略-恢复正常组织功能的预防预防干预-确定和消除PD的病因和危险因素目前用于PD的疗法大多属于对症治疗类，而其他三类涉及较少，目前没有有效的根治方法。精准靶向的对症治疗和神经保护或修复治疗是未来研究工作的重点。,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗总体原则,综合治疗药物治疗心理治疗康复治疗手术治疗影响因素认知功能严重程度工作或失业危险经济承受能力,治疗目标有效改善症状提高工作能力改善生活质量用药原则坚持剂量滴定(小剂量达满意疗效)近期和远期疗效并重兼顾疗效和潜在不良反应避免突然撤药坚持个体化原则,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.2014.47(6):428-433.,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则,PD,非药物治疗,药物治疗,教育,支持,锻炼,营养,认知损害,无,有,药物不能控制可选择手术,MAOI、安坦金刚烷胺,多巴胺受体激动剂或左旋多巴,左旋多巴+COMT,左旋多巴,左旋多巴+COMTDA-R激动剂+左旋多巴,运动波动,早期,中晚期,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则,多巴胺神经元死亡多巴胺递质的减少多巴胺受体刺激的减少,神经保护等,外源性补充内源性增多,外源性受体激动剂,DA的合成代谢途径991:1-14.,0,3,8,15,20,Years,PreclinicalPhase,HoneymoonPeriod,MotorComplicationPeriod,ResistantSymptoms,CognitiveDecline,-2to-6,PD-TypicalProgression72(Suppl4):S1-S136.2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-55.,+轻微优势;+中等优势;+显著优势;+/-不确定.,左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；MAO-B抑制剂与之比较，神经保护作用的证据更充分。,29,MAO-B抑制剂分类,*Safinamide现处于期临床（FDA）,FDAwebsite(2012.2.20),30,MAO-B抑制剂作用机制,抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成高香草酸；抑制多巴胺转运蛋白（DAT）转运作用，减少DA重吸收。,1.Neuology2004;63(Suppl22):32-5.2.JohnP.M,etal.RambamMaimonidesMedicalJournal.2010;1:1-10.,1.抑制多巴胺代谢成高香草酸2.代谢物抑制多巴胺转运蛋白（DAT），减少DA的重吸收。,31,MAO-B抑制剂神经保护机制,抗氧化应激及保护线粒体功能(Sel,Ras)；对多巴胺能神经元的神经营养作用(Sel,Ras)；保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸(NMDA型)兴奋性毒性的损伤(Sel)；抗细胞凋亡(Sel,Ras)。,1.OlanowCW,etal.Neuroloty.2009;72(Supple4):S1-S136.2.OlanowCW,etal.MovDisord.2007;22(Supple17):S335-42.3.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):S335-42.,4.KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-92.5.EbadiM,etal.JournalofNeurosciRes.2002;67:285-89.,Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline,32,司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段,BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.,A30P(140M)37孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。,t6-syn聚集的阶段分为：成核阶段（nucleation），延迟阶段（elongationphase）和稳定阶段（steady-statephase）；当核一旦形成，聚集体发展迅速，所以成核阶段是形成lewy小体的关键。Seed：处理过的成熟纤维片段，加入后消除成核阶段。Sel（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至5天。加seed后sel的延迟作用明显消退，说明sel的作用主要在延迟成核阶段,司来吉兰改变-syn聚集形态,电镜结构,9d,BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.,Syn聚集先形成核球形原纤维环形或链形原纤维形成细纤维；原纤维和细纤维处于动态平衡状态；一旦平衡被打破，会迅速积聚成大分子。A30P：15h左侧无定形物和环形凝集（直径15-20mm）-寡聚体，无纤维结构；右侧加用司来吉兰，环形物直径小（40-100nm），跟左侧典型的syn聚集有很大的差异5d左侧，大部分纤维排列；右侧无环形物，无定形物，可见一些纤维9d左右侧都有成熟淀粉纤维这些大的无定形物和大的环形物可减慢成熟纤维的形成,34,司来吉兰降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝聚物，加（右侧）或不加（左侧）200M司来吉兰,绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色,BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.,35,MAO-B抑制剂临床研究(1),1.TheParkinsonStudyGroup.NEnglMed.1993;328:176-83.(DATATOP)2.OlanowCW,etal.AnnNeurol1995;38:771-77.（SINDEPAR）,3.TheParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2002;59:1937-43.（TEMPO）4.RascolO,etal.Lancet.2005;365:947-54.（largo）,Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline,DATATOP：在早期PD患者中，800位受试者被随机分入4组：安慰剂组，VitE组，sele组和VitE+sele组。结果：使用sele的患者推迟了L-dopa的使用近9个月；使用sele的患者在3个月时的UPDRS评分比没服用sele的患者显著降低。SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受试者被随机分入4组：sele+息宁组，安慰剂+息宁组，sele+溴隐亭组，安慰剂+溴隐亭组。末次随访时，接受sele治疗的患者UPDRS总评分比接受安慰剂的患者显著减少5.4。TEMPO:在早期PD患者中，评价rasagiline的疗效，安全性和耐受性。404位受试者被随机分入1mgrasa，2mgrasa和安慰剂组。结果：在26周时，调整后的平均UPDRS总评分，1mgrasa比安慰剂组减少了4.20，2mgrasa比安慰剂组减少了3.56；LARGO:在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的晚期PD患者中，受试者被随机分入1mgrasa，200mg恩他卡朋或者安慰剂组。结果：1.1mgrasa和200mg恩他卡朋组每日“关”时间分别减少了0.78h和0.80h；2.1mgrasa和200mg恩他卡朋组“关”时的UPDRSADL评分分别降低了1.34和1.20；3.1mgrasa和0.5mgrasa组“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。,36,MAO-B抑制剂临床研究(2),1.TheParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2005;62:241-48.（presto）2.PalhagenS,etal.Neurology.2006;66:1200-06.（Nordic）3.OlanowCW,etal.NEnglJMed.2009;361:1268-78.（ADAGIO）,Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline,L-dopa=Levodopa,PRESTO：在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的PD患者中，评价rasa的安全性，耐受性和疗效。受试者被随机分入1mgrasa，0.5mgrasa和安慰剂组。结果：1.每日“关”时间分别减少了0.94h和0.49h；2.“关”时的UPDRSADL评分分别降低了1.34和1.20；3.“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。NORDIC：在早期PD患者中评价sele的长期疗效。与L-dopa联合治疗阶段，140位受试者被随机被分入sele+L-dopa组和安慰剂+L-dopa组。结果：在第四年随访时，sele+L-dopa组UPDRS总评分，UPDRS运动评分和UPDRSADL评分显著低于安慰剂+L-dopa组；sele+L-dopa组的L-dopa日剂量比安慰剂+L-dopa组减少近100mg/天。ADAGIO：在未经治疗的PD患者中，评价Rasa是否能延缓疾病进展。1176位受试者被随机分入4组：第一阶段安慰剂+第二阶段1mgRasa，第一阶段安慰剂+第二阶段2mgRasa，第一阶段和第二阶段均为1mgRasa，第一和第二阶段均为2mgRasa。评价第一阶段即接受Rasa治疗组能否满足3个主要终点。结果：第一阶段和第二阶段均为1mgRasa组满足全部3个主要终点；第一和第二阶段均为2mgRasa组未能满足全部3个主要终点。ADAGIO的3个终点：1.早期接受雷沙吉兰治疗组在12周和36周时，UPDRS评分需优于安慰剂组2.早期接受雷沙吉兰治疗组在基线和72周时，UPDRS评分需优于延迟接受雷沙吉兰治疗组；3.早期接受雷沙吉兰治疗组在48周和72周时，UPDRS评分不差于延迟接受雷沙吉兰治疗组,PreventiveEffectofExercise(运动的预防效果)Exercisepreventedcelldeathinthesubstantianigraofadultmice,whichotherwiseoccursfollowinginjectionofMPTP.After3months,theamountofGDNFinthesubstantianigraofmiceintheenrichedenvironmentcagesincreased350%.EnvironmentalEnrichment（多彩丰富环境影响）Exposuretoanenrichedenvironment(acombinationofexercise,socialinteractionsandlearning)orexercisealoneforatleast3monthstotallyprotectsagainstMPTP-inducedPDinmice(Fahertyetal.2005).Furthermore,changesinmRNAexpressionwouldsuggestthatincreasesinGDNF,coupledwithadecreaseindopamine-relatedtransporters,Low-CalorieDietLCDhasbeenshowntolessentheseverityofneurochemicaldeficitsandmotordysfunctioninaprimatemodelofPD(Maswoodetal.2004).Thisnonpharmacologicalneuroprotectiveapproachpresentssignificantimplicationsforthepreventionand/ortreatmentofPDinhumans.,AdenosineA2AReceptorAntagonists(腺苷酸A2A受体拮抗剂)Anti-apoptoticStrategiesforPD(PD的抗凋亡策略)CalciumChannelBlockersforPD(钙通道阻滞剂)CellTherapiesforPD(PD的细胞移植)Cogane(Phytopharm,previouslyPYM50028)(一种植物皂甙,早期似有效,提前终止)CreatineandMinocycline(肌酸和米洛环素)ConservedDopamineNeurotrophicFactorforPD(修饰有多巴的神经生长因子治疗PD)FreeRadicalScavengersforNeuroprotectioninPD(自由基清除剂)Antioxidants（DATATOPVitE）Melatonin(褪黑素)(increaseinGDNFmRNAexpressionintheintactcontralateralstriata)TeaExtractsasNeuroprotectives(preventnuclearactivationofcelldeath-promotingNF-kB)NicotineasaNeuroprotectiveinPDnicotineissimilartothatofAChinhibitors,i.e.,itpreventsglutamateneurotoxicitythrougha4anda7nAChreceptorsaswellasthePI3K-Aktpathway(Akaikeetal.2010).IronchelationGeneTherapyforPD(PD的基因治疗)HeatShockProtein70(热休克蛋白调节级联反应保护PD),NeuroprotectiveEffectofDJ-1Protein(DJ-1蛋白的神经保护)NeurotrophicFactorsforPD(PD的神经生长因子保护治疗)Nrf2-MediatedNeuroprotectioninPD(Nrf2介导的PD神经保护)Omega-3PolyunsaturatedFattyAcids(-3多不饱和脂肪酸)RAB3BOverexpression(G蛋白RAB3B的充分表达对PD的神经保护)RNAiTherapyforPD(RNA干扰的基因沉默治疗PD)Sirtuin2InhibitorsforNeuroprotectioninPD(Sirtuin2抑制剂的PD神经保护)StatinsandPD(他汀与PD)（洛伐他汀）TargetingBax(Pro-apoptoticproteinBaxishighlyexpressedintheSNpc,anditsablationattenuatesSNpcdevelopmentalneuronalapoptosis)VitaminDforNeuroprotectioninPD(维生素D在PD的神经保护)VaccineforPD(PD的疫苗接种于神经保护),三.PD神经保护疗法的临床试验,JainPharmaBiotech,四.PD神经保护疗法的评估,PD神经保护治疗的