新药研发策略

王秀文中国食品药品检定研究院国家药品安全评价监测中心、新药开发战略注册申请资料的质量要求、报告概要一、药品开发质量管理链二、全国药品专业整顿情况三、药品注册现场审计要点和判定原则(药理毒理)四、国内外GLP发展现状五、我国GLP实验室面临的机遇和挑战六、 注册申请资料(GLP实验)与研究论文的差异七、我国与国际发达国家GLP的差距八、2010年药品注册审查年度报告书(2011.10.09发表)。 1、药物开发质量控制链、药学研究、GMP规范、药物研究监督管理方法、GLP规范、GCP、GCLP规范、药理、药效研究、毒理研究、临床研究、药品流通、药品生产、GSP规范、临床前研究、临床研究、监督检查、惩罚等九章、七十二条内容近期实施， 以下四种试行方法同时废止： 1、药品研究记录暂行规定2、药品研究机构注册备案管理方法3、药品研究和申请注册违反管理方法4、药品临床试验一些规定、2-1、全国药品专业整备情况概述1 )名称：“整顿和规范药品市场秩序的特殊行动”2 ) 时间： 2006年7月至2007年12月3 )调整对象：药物研究环节、生产环节、流通环节、使用环节本次特别行动的重要任务是现场检查申报登记资料，调查实验真实性、规范性、完整性的真实性：申报资料不可靠， 无法追踪的实验条件是否有规范性：申报资料是否按照注册管理方法规定的项目和内容申报完整性：申报药品安全性和有效性的数据是否充分，2-2，以研发环节的完善、虚假处理为重点，规范了政策申报秩序。 1 )实施了药品注册现场的检查。 2.9万多个品种现场检查，企业撤回药品注册申请7300多个，企业药品注册申报数量大幅减少，申报质量明显提高2 )药品批准号码检查。 已经完成了14.8万多份药品批准文件编号和2.6万多份医疗器械注册证的精查，占总数的87%，对发现问题的1100多个品种，依法进行处理。 开始了药品的再登记3 )集中管理“一药多名”。 重新审视药品标签和说明书，完善药品命名规则，规范药品名称的使用，2-3，全国药品专业整顿成果，1，药品检验，医疗器械违法案件达28万件以上。 2 .破坏伪造基地900多个； 3、移交司法机关440多个； 4、刑事处分279人。 打击制售假冒药品违法犯罪行为取得重要成果。 药品注册现场监督管理办法国食药监督2008255号，2008年5月23日3，药品注册现场监督点和判定原则(药理毒理)，(2)药理毒理1 .研究条件1.1确立实验研究的管理制度，在研究中执行。 1.2研究者是否从事过这项研究，与申报资料的记载一致。 1.3研究现场是否有适合研究项目的场所、设备和设备。 1.4研究期间仪器设备检测合格，有无使用记录，记录时间与研究时间是否一致，记录内容与申报资料是否一致。 2 .实验动物2.1是否有购买实验用动物的确认证书。 2.2实验动物购买时间和数量与申报资料是否一致。 2.3购买实验动物种类、等级、合格证号码、个体特征等与申报资料是否一致。 2.4实验动物饲养部门应具有相应的资质。 实验动物在本部门饲养繁殖时，本部门能否提供饲养动物资质证明和动物饲养繁殖记录。 3 .原始记录3.1各实验的原始记录是否真实、准确、完整、与申报资料一致。 3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、实验结果等与申报资料是否一致。3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否与申报资料中反映的情况相对应。 3.4原始图表(包括电子图表)和照片是否完全保存与申报资料一致。 3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否完整，与申报资料一致如果病理照片为电子版，是否完整保存。 4 .研究其他部门和部门进行的研究、试制、检查等工作，探讨是否委托证明资料。 委托证明资料中反映的委托方、时间、项目及方案等与申报资料的记载是否一致。 委托机构发行的报告书和图像是否是按印鉴的原件。 如有必要，可现场检查受委托机构，确认其研究条件和研究情况。 现场检查、可追溯性检查、3-1、现场检查-管理制度、1.1是否建立与实验研究相关的管理制度，并在研究中实行。 理解：1)执行glp规范时(SFDA的认可时间、glp的实施情况)2)执行实验室认可时3 )执行其他管理制度时，3-2、现场检查-研究场所、仪器设备、1.2研究现场是否有适合研究项目的场所、设备和仪器。 理解：1)根据申报资料对使用的实验室、仪器设备进行检查。 例1 :大鼠长期毒性试验条件应具备动物饲养条件、(屏障系统、一般环境等)功能检查侧的实验条件(临床检查室、病理室)相应的仪器设备(称量用天平、血细胞计数分类、生化学分析、尿检、电解质检查、病理包埋、切片、染色、观察仪器等)。 例2 :遗传毒性(Ames )实验条件应具备Ames实验室。 (清洁控制台等)菌株的保存、传代条件菌落计数的机器等2 )实验室及实验的管理状态，3-4，药品注册现场检查点(药理毒理)，(2)建立药理毒理的1 .研究条件1.1建立实验研究的管理制度，并在研究中实行。 1.2研究者是否从事过这项研究，与申报资料的记载一致。 1.3研究现场是否有适合研究项目的场所、设备和设备。 1.4研究期间仪器设备检测合格，有无使用记录，记录时间与研究时间是否一致，记录内容与申报资料是否一致。 2 .实验动物2.1是否有购买实验用动物的确认证书。 2.2实验动物购买时间和数量与申报资料是否一致。 2.3购买实验动物种类、等级、合格证号码、个体特征等与申报资料是否一致。 2.4实验动物饲养部门应具有相应的资质。 实验动物在本部门饲养繁殖时，本部门能否提供饲养动物资质证明和动物饲养繁殖记录。 3 .原始记录3.1各实验的原始记录是否真实、准确、完整、与申报资料一致。 3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、实验结果等与申报资料是否一致。 3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否与申报资料中反映的情况相对应。 3.4原始图表(包括电子图表)和照片是否完全保存与申报资料一致。 3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否完整，与申报资料一致如果病理照片为电子版，是否完整保存。 4 .研究其他部门和部门进行的研究、试制、检查等工作，探讨是否委托证明资料。 委托证明资料中反映的委托方、时间、项目及方案等与申报资料的记载是否一致。 委托机构发行的报告书和图像是否是按印鉴的原件。 如有必要，可现场检查受委托机构，确认其研究条件和研究情况。可追溯性检验、3-5、可追溯性检验、StudyAudit概念：StudyAudit是近年来国际上通常用于GLP等认证检验的有效方法。也就是说，针对某个主题研究的申报资料，以追踪的形式验证申报资料与原始数据的一致性，验证总结报告书的各句、各数据的来源是否真实，确认申报资料的真实性、完整性。 3-6、关于实验负责人及试验人员的Audit，1.2研究人员从事过该研究，与申报资料的记载一致。 理解：1)确认该主题的负责人的经历和实践经验2 )确认实验者的经历和相应的实验经验，能否负责任务3 )确认实际工作人员和申报资料的一致性，3-7，关于实验动物的Audit，2.1是否有购买用于实验的动物的确实证明书。 1 )确认动物的收据、收据和收据的复印件等证明书。 2.2实验动物购买时间和数量与申报资料是否一致。 一)确认购买时间、数量和申报资料的一致性； 2 )注意为多个实验购买的情况。 3 )一系列动物被再利用的； 2.3购买实验动物种类、等级、合格证号码、个体特征等与申报资料是否一致。 1 )确认动物的种类、等级、合格证号码、个体特征等与申报资料的整合性。 2 )犬猿等动物一般都有个体特征(父子关系、疫苗和驱除记录等)。 2.4实验动物饲养部门应具有相应的资质。 实验动物在本部门饲养繁殖时，本部门能否提供饲养动物资质证明和动物饲养繁殖记录。 1 )一般有2个合格证(实验动物生产合格证和使用合格证)，均由省级动物管理事务所验收发放。 2 )本部门饲养繁殖的，要确认饲养动物的资质证明和动物饲养繁殖的记录等。 3-8、原始记录检查、3.1各实验的原始记录是否真实、准确、完整，与申报资料一致。 3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、实验结果等与申报资料是否一致。 理解1 )如何确认原始记录的完整性2 )重组实验过程所需的所有原始记录和文件资料(1)证明资料关于供试品的证明资料(名称、批号、有效期、理化及生物特性、贮藏条件、场所、检定报告书及有效期的证明资料)关于实验动物的证明资料(动物的合格证明、 动物的背景资料、购买证明书、收货时的检验及等级检定证明书等)动物饲养设施的相关证明资料(实验期温、湿度证明资料、饲养及笼消毒的证明资料等)与实验相关的其他实验结果及文献资料(如有的话)。 3-9、原始记录相关检查实验生成的原始数据检疫驯化记录(检查指标、体重记录等)动物组和标识记录(居住、饲养的房间和场所)给药记录(给药量、给药时间)一般症状观察记录(观察指标)体重、给药量的测定记录(使用的机器和时间)心电图、 体温和尿检记录(使用的机器和时间)采血、血液、血液生化指标的测定记录(血液样本前处理记录)解剖记录和脏器重量记录组织病理学检查记录(包埋、切片记录和确认记录、镜检和记录)其他检查记录统计处理的二次数据统计程序的应用、3-10、与原始记录有关的检查、3.3 理解：1)通过跟踪检查的方法跟踪原始记录和证明资料，确认申报资料中的个别结果和个别语言的支持数据。 回顾实验过程，确认申报资料中的结果真实正确地反映了原始数据。原始数据中具有代表性的样本应与申报资料对照审查，包括动物体重记录饮水和摄食量记录动物观察和用药记录供试品和对照品混合物均匀性、浓度和稳定性分析记录尿分析、血液学、血液化学、眼检等记录大体解剖和病理学记录组织病理学、组织处理和切片制作记录， 3-11、原始记录的监查3-12、供试品及对照品的Audit，3.3原始资料中供试品、对照品的调制、储藏等记录是否完整，是否应对反映在申报资料中的情况。 理解：1)确认原始资料中供试品、对照品的制备方法和浓度以及贮藏是否有完整记录，与申报资料是否一致。 2 )确认供试品的均匀性、浓度、纯度和成分(特性)的记述依据和来源，选择对应的证明书3 )代表性样品，对照列表中记录的量和实际使用量/馀量，确认正确性，3-13，原始记录的检查，3.4原始图表(包括电子图表)和照片完整，与申报资料一致理解：1)血液指标检测装置的印刷表。 2 )血液生化指标检测装置印刷表。 3 )其他指标检测设备的印刷表。 3-14、原始记录相关检查、3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录完全保存，与申报资料一致或病理照片为电子版时，是否完全保存。 理解：1)确认组织病理学指标的制作记录。 2 )确认组织病理学指标的读片记录。 3 )对照某组载玻片和蜡块的对应性。 3、3-15、关系检查、4、其他部门或部门进行的研究、试制、检查等工作，是否委托证明资料。 委托证明资料中反映的委托方、时间、项目及方案等与申报资料的记载是否一致。 委托机构发行的报告书和图像是否是按印鉴的原件。 如有必要，可现场检查受委托机构，确认其研究条件和研究情况。 理解：1)范围：(血液指标检查、血液生化指标检查、组织病理学指标检查、其他检查指标)2)确认委托方是否盖章、检查时间和检查项目与申报资料一致。 3-16、现场监查要求：内容合法严格遵循药品注册管理办法相关药品注册研究开发现场监查和生产现场检查要求，保持与药品注册管理办法的一致性，确保规定设定的内容和程序合法。 程序清楚地将 规定检测分为临床前研究现场检测、临床试验现场检测、申报生产研究现场检测和生产现场检测4个阶段，对各阶段的执行主体、程序、资料和样品的交接作了详细规定，保证了检测工作的可操作性。 建立了标准统一 规定药品注册现场审计要点和判定原则，从药学、药理毒理、临床试验和批量生产过程等方面列举了相应的审计项目，提出了现场审计要点和重要因素，明确了现场审计判定原则，确保了审计标准的统一化，保证了药品注册现场审计质量。 进一步明确了分工明确 规定现场审计的行政执行主体，明确规定了国家食品药品监督管理局、药品认证管理中心、药品考核评价中心、省级食品药品监督管理局等各部门的职责。 整合药品注册管理资源，明确各部门工作职责，加强责任意识，加强协调合作，建立了高效运行、规范秩序、科学合理、标准严格的注册现场检测体系。3-17、常见问题、1、药品注册实验完成单位水平不同(药理、药效实验资质问题、毒理部分有GLP ) 2、各省现场检测质量、严格程度、判定标准不一致3、 检验人员的专业水平和质量意识需要进一步提高(如何把握现场检验的重点环节和关键因素)判断原则一致性的问题4、现场审计