深圳大学药剂学药物的代谢.ppt

第三章,药物的化学结构与药物代谢,药物代谢是指药物在体内发生化学结构的改变,即生物转化在酶的作用下使药物的极性和水溶性增加，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢学与药物代谢动力学研究药物的吸收、分布、转化和排泄等体内过程以及体内药物浓度随时间变化的规律。药物代谢学与药物代谢动力学研究与药物构效学研究具有同等重要的意义。,研究意义：1.评价药物代谢的快慢、代谢产物的活性或毒性、药物在机体内的分布及分布速率、与蛋白质结合情况等药物代谢的作用：去毒作用；生成生物活性物质2.设计新药缩短作用时间；延长作用时间；提高生物利用度，前药原理,本章主要内容,药物的体内过程第相生物转化(官能团反应)第相生物转化(轭合反应)药物剂量,3.1药物的体内过程,当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物进行吸收、分布、代谢和排泄。,药物需经过体内转运过程才能到达作用部位，与受体结合。在转运过程，必须通过各种经生物膜，药物经生物膜的转运包括：简单扩散(被动转运)药物从高浓度向低浓度区扩散，不消耗能量。主动转运逆浓度梯度进行的“载体-药物”转运方式，要消耗能量。大多数药物是通过简单扩散(被动转运)。相对分子量小、酯溶性大、非离子型的药物易通过生物膜。,药物的吸收,药物的吸收(absorption)是指药物自体外或给药部位经过细胞组织的屏障膜（生物膜）进入血液循环的过程。不同的给药方式，吸收过程不同。,(1)口服给药最简单、最常用的给药方法口服给药可采用片剂、胶囊或溶液。片剂、胶囊须在胃肠道先崩解、溶解，溶液吸收较快。小肠、胃是主要吸收部位口服路径对药物的化学物理性质的要求最高：药物必须对胃酸、消化酶稳定。,关于药物的“首过效应”,药物的“首过效应”药物的“首过效应”又叫首过作用，是指药物被吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。可分为三种：肝首过效应。口服药物后即可发生，如果静脉或舌下给药则可避免。胃肠道首过效应。肺首过效应，极个别药物，如氯仿等。首过效应越大，药物的生物利用度越低。,大多数口服药物后会同时发生消化道和肝脏的双重首过效应。如硝酸甘油，口服虽然能完全吸收，但通过肝脏时，90被谷恍甘肽和有机硝酸酯还原酶系统灭活。因此硝酸甘油都是舌下含服，它可直接由口腔粘膜吸收后进入上腔静脉，再到体循环，而不经肝脏就可发挥疗效。因此舌下含服12分钟即可出现治疗作用。,氯丙真臻肌注后，血药浓度要比口服同样剂量的氯丙臻高310倍。其原因就是因为口服氯丙臻后，由于受到消化道粘膜的首过效应的影响。临床上受首过效应影响较大，而且明显降低生物利用度的药物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘灵、利他灵、吗啡、度冷丁、阿司匹林、可的松及丙咪臻等。,(2)注射给药包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、动脉注射等。优点：作用快，药物浓度准确。缺点：危险性较大、易感染、不方便(3)黏膜给药某些药物通过口腔、鼻黏膜被吸收，因而避免了口服时被胃酸和消化酶的破坏。如：含片、滴眼剂、滴鼻剂,(4)呼吸道给药经口、鼻吸入的药物可以从肺泡吸收，吸收迅速有效。包括：气体及挥发性药物、气雾剂,(5)经皮给药用在皮肤上的药物，常采用药膏的形式。药物从药膏中释放并通过透皮吸收进入血液。如：止痛药芬太尼,(6)高智能给药一种有生物传感器、微电脑、药物贮库及输注泵组成的给药系统。,2.药物的分布,药物的分布是指药物从血液循环向组织和器官以及组织和器官的细胞内转运的过程。药物在各组织的分布并不均等。药物的分布与药物的理化性质、组织的血流量、药物与组织的亲和力以及一些特殊屏障有关。(1)血浆蛋白结合率药物进入体循环后部分与血浆蛋白结合。结合后暂时“储存”于血液中。,(2)组织血流量和药物与组织的亲和力药物较快、较多地分布到血流丰富以及与药物亲和力高的组织，然后向血流量小以及与与药物亲和力较低的组织转移。(3)pH的影响：药物的pKa与体液的pH影响药物分布(4)特殊屏障影响药物分布：血-脑屏障：脑毛细血管内皮细胞间紧密联结，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。只有脂溶性高的药物易通过血-脑屏障。胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，与一般毛细血管无差别，只是血流量少、循环慢。,药物代谢是指药物在体内发生化学结构的改变,即生物转化。体内药物主要在肝脏酶的作用下生物转化。其目的是使药物极性和水溶性增加，有利排泄.药物的代谢分为两相：第相生物转化(官能团反应)：包括氧化、还原、水解等。第相生物转化(轭合反应)：与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。,3.生物转化（药物的代谢）,4.药物的排泄,(2)胆汁排泄某些药物可经载体转运排入胆汁,自胆汁排入十二指肠。这些药物有的直接从粪便排出，有的可再被吸收，形成肝肠循环。,(1)肾排泄肾排泄是最主要的排泄途径。,(3)其他途径排泄包括通过汗液、唾液、乳汁、泪腺等的排泄。,药物排泄指药物原型及其代谢产物排出体外。,药物的体内过程：,吸收分布代谢排泄,代谢通常分为两相：第相生物转化(官能团反应)第相生物转化(轭合反应)：,官能团化反应，包括对药物分子的氧化、羟化、还原和水解等，在药物分子中引入或暴露出极性基团，以便于体内的强极性化合物结合。氧化代谢反应氧化反应是药物代谢的主要途径，在肝脏酶(CYP-450)作用下进行，包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等。主要类型有：羟化、氧化脱胺、氧化脱烷基、N、S原子的氧化等。,3.2第相生物转化(官能团化反应),(1)饱和烃基的羟基化区域选择性,地西泮,羟基地西泮,镇静催眠,降糖药,-位,苄位,醋酸己脲(降糖药),端位,脂环烃,(2)芳香烃的羟基化,氯丙嗪,通常发生在电子云较大的部位及位阻较小的部位,(3)烯烃及炔烃的氧化环氧化合物,(4)胺类氧化脱胺、氧化脱烷基及N-原子的氧化,氧化脱胺,氧化脱烷基,羰基化合物,烷基胺,如：普萘洛尔的两种代谢途径：,丙咪嗪氧化脱N-甲基，生成的产物仍有活性：,氧化脱烷,氧化脱胺,氧化脱烷,N-原子的氧化,(5)醚的脱烷基化,(6)S原子的氧化,(7)醇的氧化反应,2.还原代谢反应(1)羰基化合物的还原反应：还原到羟基,(2)含氮化合物的还原反应：硝基经还原代谢生成氨基偶氮键氢化偶氮键氨基,3.水解代谢反应水解反应是酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径。,酰胺比酯更稳定而难水解,3.3第相生物转化(轭合反应),轭合反应是将第相生物转化中药物产生的极性基团与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，甘氨酸等经共价键结合，使药物去活化或产生水溶性的代谢产物，有利于排除体外。,(1)葡萄糖醛酸的轭合反应（最普遍）,(2)硫酸酯化轭合反应,(3)氨基酸轭合反应,(4)谷胱甘肽轭合反应,(5)乙酰化反应,(6)甲基化反应,药物的代谢反应及代谢产物是复杂多样的,3.4关于药物剂量,血