内科学进展-1支气管哮喘的现代诊治

南京医科大学第一附属医院呼吸科殷凯生2008年9月于南京,支气管哮喘的现代诊治,支气管哮喘（bronchialasthma）是一种严重危害人民健康的慢性呼吸道疾病，全球约有3亿哮喘患者。近十年来许多国家和地区中，哮喘的发病率和病死率均呈上升趋势。,哮喘的定义,由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾患慢性炎症导致气道高反应性，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,GINA2007,哮喘:由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症疾病,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigenpresentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,Ospecies,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesionmolecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGENI,II,V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesionmolecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA介质释放调节,单核细胞,危险因素(造成哮喘发生),炎症,气道高反应性,气流受限,危险因素(造成哮喘急性发作),症状,GINA2007,哮喘定义的内在机制,肥大细胞,变应原,Th2细胞,血管舒张新生血管形成,血浆渗出水肿,嗜中性粒细胞,粘液腺分泌过多增生,痰栓,巨噬细胞,平滑肌痉挛肥大/增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮下纤维化,激活感觉神经,激活神经,BarnesPJ(2001),嗜酸性粒细胞,哮喘的发病机制,哮喘是由多种细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病其形成与发作是环境因素（过敏原等）和遗传因素共同作用的结果过敏原与哮喘的形成和发作有密切关系,哮喘患者,正常人,气道炎症,诊断,诊断标准分期严重程度分级,哮喘的诊断,家族史及症状特征体格检查过敏状况检查:发现过敏原,肺功能检查FEV1PEFR支气管激发和舒张试验,如何选择肺功能检查项目,支气管激发试验通气功能正常支气管舒张试验通气功能下降PEF日变率,诊断标准,反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述症状可经治疗缓解或自行缓解。除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。,临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加绝对值200ml；最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率20%。,符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,支气管哮喘防治指南。中华结核和呼吸杂志，2008,哮喘诊断学的进展,一慢性哮喘病情严重度的评估根据哮喘控制水平分为(1)控制,(2)部分控制和(3)未控制二不典型哮喘的诊断三哮喘控制测试(ACT),典型哮喘的诊断,1、喘息症状呈发作性（季节性、日轻夜重）2、发作时的哮鸣音呈弥散性3、症状和体征呈可逆性,不典型哮喘的诊断,“咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma，CVA）”以顽固性咳嗽为唯一临床表现，只咳嗽不喘。常被长期误诊为慢性支气管炎等，给予大量的镇咳药物和各种抗生素治疗，仍然无效。1、详细询问病史（本人是否患有其他过敏性疾病、家族过敏疾病史）2、实验室检查（过敏原、IgE、痰嗜酸细胞等）3、肺功能测定（气道反应性）4、试验治疗,哮喘控制测试（TheAsthmaControlTest，ACT),哮喘管理的一种新工具,哮喘控制测试(ACT),在过去4周内，在工作、学习或家中，有多少时侯哮喘妨碍您进行日常活动?在过去4周内，您有多少次呼吸困难?在过去4周内，因为哮喘症状(喘息、咳嗽、呼吸困难、胸闷或疼痛)，您有多少次在夜间醒来或早上比平时早醒?在过去4周内，您有多少次使用急救药物治疗(如沙丁胺醇)?您如何评估过去4周内您的哮喘控制情况?,结果判定,25分已达到完全控制20-24分已达到良好控制20分以下未达到治疗目标，要改善治疗方案,控制水平分级,在任何一周内出现1次,每年1次,无,急性发作,2次/周,无（或2次/周）,需要使用缓解药的次数,有,无,夜间症状/憋醒,有,无,活动受限,出现3项或以上部分控制特征,2次/周,无（或2次/周）,白天症状,未控制（在任何一周内）,部分控制（在任何一周内出现以下12项特征）,完全控制（满足以下所有条件）,哮喘治疗的目标,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率20%(接近)正常PEF最少的(或无)药物副作用,哮喘治疗目标不正确,根治?没治?控制GOAL研究结果的启示完全控制良好控制可防可治,对策,提高医护人员对支气管哮喘的正确认识加强对患者和家属的教育树立典型,增加病人对病人的教育(现身说法效果好),哮喘管理的五个部分,1.建立医患之间的合作关系2.明确并减少危险因素的接触3.评估、治疗和监测哮喘4.管理哮喘急性发作5.特殊哮喘病例的处理,哮喘治疗学研究进展,一病因治疗1、环境控制2、特异性免疫学治疗二哮喘的分级治疗与联合治疗,环境控制,常见变应原：尘螨、花粉、霉菌、动物皮屑、药物、食物等新近受到重视的变应原蟑螂、蚕丝、鼠尿等,应重视环境中致喘因子的查找和避免,哮喘的发生和发作与外界环境中的致喘因子有密切的关系，因此积极地查明与某个具体患者的哮喘发作有关的变应原或其他致喘因子，对于本病的防治具有重要意义。有部分致喘因子明确的哮喘患者，只要能有效地避免再接触，可以收到“不药而愈的喜剧性效果。可是有不少医生只满足于作出支气管哮喘的诊断，而不重视进一步查明其具体的致喘因子的种类，只满足于应用平喘药物，而不重视环境中致喘因子的避免，因而不能获得理想的疗效。,外界环境中的致喘因子种类繁多，但主要的变应原是尘螨、花粉和霉菌等3大类，并具有地区差异性。运动、药物、食物、冷空气和上呼吸道病毒感染等也是较为常见的致喘因子近年来较为重视的致喘因子如蟑螂、鼠尿、蚕丝和与职业有关的甲苯二异氰酸甲酯(TDl)等,对策1详询病史,必要时做现场调查2实验室检查：过敏原皮肤试验支气管激发试验体外试验3对于根据GINA分级方案治疗”无效”的病例,不应盲目“升级治疗”,应首先检查环境控制做得好不好?,过敏原皮试中的误区,“不发病的时候,查不出过敏原”“应用吸入激素对皮试结果有很大的影响”“口服氨茶碱对过敏原皮试结果没有影响”“食物过敏原皮试结果是可靠的”,国际上推荐综合治疗过敏性疾病：首先尽量清除或避免接触过敏原，此方法对避免食物、药物过敏最为有效，其次是动物皮毛，但由吸入尘螨引起的过敏性哮喘和过敏性鼻炎，因尘螨常年存在，并广泛分布于我们日常生活的环境中，因对症治疗目的为帮助病人控制病人症状，轻患者不适，不能达到病因治疗的目的，要达到最佳的疗效，尽早进行标准化疫苗特异性免疫治疗，也就是“脱敏疫苗治疗”。,变应原特异性免疫治疗（AIT）治疗原理,用检测到的使病人有过敏反应的过敏原，制成不同浓度，反复给病从皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高，逐渐诱导病人耐受该过敏原而不产生过敏反应。,AIT的疗效,1、能减轻甚至完全缓解哮喘或鼻炎的症状；2、减少甚至停止其它对症治疗药物；3、能预防哮喘症状恶化或过敏性鼻炎转化为哮喘；4、使病人的免疫系统趋于正常，疗效长久，达到病因治疗的作用。,抗IgE单克隆抗体,Omalizumab(商品名Xolair)2003年6月通过美国FDA认证,现已在美国上市,用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘，足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上，可减少重症哮喘病人的住院率2006年GINA将Omalizumab作为哮喘规范化治疗的第五步用药,其他免疫疗法,环孢素、甲氨喋呤、秋水仙碱、醋竹桃霉素、金盐等,可减少全身激素需要量因副作用大,应用受到限制，仅用于难以接受大剂量激素的激素依赖性哮喘免疫抑制剂治疗的前景:通过吸入途径给药，使炎症靶位给药量最大，从而减少全身摄入，吸入环孢素已用于异种肺移植受者，在一些患者获得成功。静脉用人血丙种球蛋白有一定疗效，但费用昂贵,全球哮喘防治创议(GINA2003年),速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素,吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂白三烯调节剂甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗,快速缓解用药,长期控制用药,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,哮喘治疗模式,2006GINA,长期治疗方案,哮喘教育环境控制,缓释茶碱,低剂量ICS加白三烯调节剂,抗IgE治疗,白三烯调节剂,中/高剂量ICS,白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）,口服糖皮质激素(最小剂量),中/高剂量ICS加长效2-激动剂,低剂量ICS加长效2激动剂,低剂量吸入性糖皮质激素(ICS),加用一种或多种,加用一种或多种,选择一种,选择一种,可选择控制药物,按需使用速效2-激动剂,按需使用速效2-激动剂,第一级,第二级,第三级,第四级,第五级,升级,降级,低剂量ICS加缓释茶碱,抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它,糖皮质激素的平喘药理,吸入性糖皮质激素是最有效的抗炎治疗,治疗前,吸入布地奈德(1200g/天3月),LaitinenLA,etal.JAllergyClinImmunol1992;90:32-42,吸入疗法是平喘药理想的给药途径,需要的药物剂量少作用迅速作用强全身副作用小,正确选择和使用吸入装置的重要性,吸入装置种类繁多,各有优缺点pMDI(手控定量压力气雾剂)pMDI+储雾罐(spacer)干粉吸入(都保,准纳器等)溶液雾化吸入(Nebulizer)正确掌握吸入装置的使用方法非常重要影响疗效不良反应发生率,理想的吸入器应具备的特点,在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好输出颗粒小(2-5微米)使用方便体积小易于携带可以储存多剂量经济实用有计数装置,WolffandNiven.JAerosolMed.1994;7:89-106.Schlaeppietal.BrJClinPract.1996;50:14-19.,ICS+LABA的联合治疗,适用于”未控制”的初始治疗的哮喘患者适用于单用ICS治疗无效或需要大剂量ICS治疗的哮喘患者,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒?腺苷运动粉/烟雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-淋巴细胞,吸入激素,BarnesNice2001,平滑肌功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效2受体激动剂,激素,长效2受体激动剂与激素的互补作用模式,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,BarnesNice2001,ICS与LABA的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量,升阶梯治疗方案按照疗效进行个体化治疗,为了达到完全控制吸入激素(ICS)作为哮喘初始治疗与吸入激素(ICS)/长效受体激动剂（LABA）作为联合使用的比较,0,未经激素治疗（S1）,20,80,40,60,最初12周采用最小剂量达到的控制状态,得到控制哮喘的患者的百分比（）,BatemanetalARJCCM2004,0,20,80,40,60,100,氟替卡松,沙美特罗/氟替卡松,0,未经激素治疗（S1）,20,80,40,60,12个月末时达到的控制状态,得到控制的患者百分比（）,BatemanetalARJCCM2004,78%*,70%,50%*,40%,0,20,80,40,60,100,氟替卡松250bid,氟替卡松500bid,氟替卡松500bid进一步治疗3个月,沙美特罗/氟替卡松500bid,沙美特罗/氟替卡松500bid进一步治疗3个月,沙美特罗/氟替卡松500bid,氟替卡松,沙美特罗/氟替卡松,完全控制,完全控制,*p=0.003*p0.001,0,未经激素治疗(S1),低剂量吸入激素(ICS)药物(S2),中等剂量吸入激素(ICS)类(S3),20,80,40,60,12个月末时达到的控制状态,得到控制的患者百分比（）,BatemanetalARJCCM2004,0,20,80,40,60,100,*p=0.003*p0.001,通过治疗，第一周的完全控制,哮喘控制是剂量和时间综合的结果,采用ICS与LABA联合治疗时更低剂量的吸入激素(ICS)即可使更多患者的哮喘得到控制，且控制速度更快,持续治疗可维持哮喘的“完全控制”,GOAL研究（所有层次）,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,5,10,15,20,25,30,35,40,沙美特罗/氟替卡松,第II阶段的时间（周）,每周哮喘得到控制的患者百分比（）,氟替卡松,第I阶段中哮喘得到“完全控制”的患者在第II阶段中“完全控制”情况,每周哮喘“完全控制”情况,100,20,80,0,60,40,周,沙美特罗/氟替卡松,氟替卡松,-4,0,4,40,44,48,12,16,24,28,32,36,52,8,20,每周哮喘得到控制的患者百分比=完全控制哮喘周次,ClarketalATS2004,降阶梯治疗方案的选择,仅给予短效2受体激动剂(SABA),-2,0,12,25,周,导入开放期双盲期随访,20,8,4,16,24,基线/随机分组,沙美特罗/氟替卡松50/250gBidn=641,降阶梯联合治疗，或改为单用吸入激素(ICS),BatemanATS2005,主要终点:清晨呼气流量峰值（PEF）,*差异:12.9L/minp0.001,BatemanATS2005,呼气流量峰值（PEF）(L/min),周,开放期双盲期,320,330,340,350,360,370,380,390,400,410,420,导入,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,沙美特罗/氟替卡松50/250,降阶梯治疗期间哮喘控制的维持,BatemanATS2005,0,20,40,60,80,100,2,4,6,8,10,12,哮喘得到良好控制的受试者百分比（）,周,开放期,沙美特罗/氟替卡松50/250,导入,降阶梯治疗期间哮喘控制的维持,14,16,18,20,22,24,氟替卡松250bid,沙美特罗/氟替卡松50/100bid,BatemanATS2005,0,20,40,60,80,100,2,4,6,8,10,12,哮喘得到良好控制的受试者百分比(）,4周哮喘控制评价,周,开放期,沙美特罗/氟替卡松50/250,导入,双盲期,几种新的治疗哮喘药物,多索茶碱（DOXOFYLLINE）在茶碱N-7位上增加了二氧戊环结构,几种新的治疗哮喘药物,疗效对支气管平滑肌有较强的舒张作用，是氨茶碱的1015倍，且具有镇咳作用，安全性对中枢神经系统、循环系统、消化系统的副作用很小，是茶碱的1/3或1/4。,几种新的治疗哮喘药物血栓素A2受体拮抗剂,血栓素A2（TXA2）是重要的致喘介质：支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性等。塞曲司特（Seratrodast）是TXA2受体拮抗剂日本首先研制，我国已有生产。对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效且安全。,血栓素A2受体拮抗剂,有效降低哮喘咳嗽咳痰有效增强激素抗炎作用降低激素用药量从而降低呼吸系统不良事件,几种新的治疗哮喘药物溴化泰乌托品（Tiotropiumbromide,噻托溴胺）,主要阻断M1和M3受体，选择性强，作用持久（可维持24h）每日一次吸入，是治疗支气管哮喘和COPD的有效药物,合并鼻部疾患的哮喘,上呼吸道感染可影响到哮喘患者下呼吸道功能哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎哮喘合并鼻息肉,白三烯调节剂是唯一一